مقدمه
بسیاری از دستورالعمل‌های مربوط به مدیریت بالینی دیابت نوع 2، توصیه می‌کنند که سطح هموگلوبین A1c؛ (HbA1c) گلیکوزیله کمتر از 7% باشد. سطح HbA1c در خون بیان کننده میزان کنترل سطح گلوکز یا قند خون در یک دوره زمانی طولانی (2 تا 3 ماه) است. در طول دوره ابتلا به دیابت نوع 2، رسیدن به این سطح از HbA1c با تغییر در «سبک زندگی» (رژیم غذایی، ورزش یا هر دو) و عوامل خوراکی کاهش‌دهنده سطح گلوکز خون به‌تنهایی، بسیار مشکل است. در نهایت، تعداد قابل توجهی از افراد برای کنترل بهتر سطح قند خون نیاز به درمان با انسولین پیدا می‌کنند. درمان با انسولین می‌تواند به صورت تجویز انسولین به‌تنهایی، تحت عنوان مونوتراپی (بدین معنا که داروی خوراکی پائین‌آورنده سطح گلوکز خون قطع خواهد شد) یا در ترکیب با عوامل خوراکی پائین‌آورنده سطح گلوکز خون باشد. در حالت اول، اگر مونوتراپی انسولین در رسیدن به سطح مطلوب HbA1c ناکارآمد باشد، عوامل خوراکی پائین‌آورنده سطح گلوکز خون می‌توانند در مرحله بعدی اضافه شوند. هیپوگلیسمی و افزایش وزن شایع‌ترین و شناخته‌شده‌ترین عارضه جانبی درمان با انسولین هستند. افزودن عوامل خوراکی به انسولین می‌تواند دوز انسولین مورد نیاز را کاهش داده و در نتیجه، باعث کاهش عوارض جانبی وابسته به انسولین شود. با این حال، عوارض جانبی دیگری وجود دارد که مخصوص داروهای مختلف خوراکی پائین‌آورنده سطح گلوکز خون خون است.
سوال مطالعه مروری
ارزیابی تاثیرات مونوتراپی انسولین و افزودن داروی ضددیابت خوراکی در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 که قبلا تحت درمان با انسولین بوده‌اند اما کنترل سطح قند خون در آنها مطلوب نبوده است.
پیشینه
هنوز مشخص نیست که افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 که فقط تحت درمان با انسولین قرار دارند و به سطح مناسبی از سطح گلوکز خون نرسیده‌ا‌ند، باید مصرف انسولین را به‌تنهایی ادامه دهند یا می‌توانند از اضافه کردن داروی خوراکی ضددیابت به درمان انسولین خود بهره ببرند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
همه 37 مطالعه وارد شده، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده بودند (مطالعات بالینی که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند). مدت زمان مطالعات از 2 تا 12 ماه متغیر بود. تعداد کل شرکت‌کنندگان 3227 نفر بود. انواع مختلفی از مونوتراپی انسولین (انسولین طولانی‌اثر یا با دوره اثر متوسط یک بار در روز، انسولین از پیش مخلوط شده (premixed) دو بار در روز، تزریق‌های متعدد انسولین کوتاه‌اثر)، با انواع مختلف قرص‌های اضافی ضددیابت زیر مقایسه شده بود: سولفونیل‌اوره‌ها (sulphonylurea) (مانند گلی‌بن‌کلامید ((glibenclamide)/گلیبورید (glyburide))، متفورمین، مهارکننده‌های آلفا-گلوکوزیداز (alpha-glucosidase) (مانند آکاربوز (acarbose))؛ پیوگلیتازون (pioglitazone)؛ مهارکننده‌های DPP-4 (مانند ساکساگلیپتین (saxagliptin)).
نتایج کلیدی
افزودن عوامل خوراکی به مونوتراپی انسولین باعث کاهش HbA1c از 0.4% به 1% شد. اکثر ترکیب‌های عوامل خوراکی ضددیابت با انسولین باعث کاهش در دوز انسولین مورد نیاز در هر روز می‌شوند، در حالی‌که در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده مونوتراپی انسولین، دوز انسولین در هر روز یا افزایش می‌یابد یا ثابت باقی می‌ماند. در مطالعاتی که اپیزودهای هیپوگلیسمی را گزارش کردند، حوادث شدید به ندرت رخ دادند و هیپوگلیسمی خفیف تا متوسط در مونوتراپی انسولین در مقایسه با افزودن عوامل خوراکی ضددیابت به انسولین، در تعداد مشابهی از افراد مشاهده شد. با این حال، اکثر مطالعات مربوط به اضافه کردن سولفونیل‌اوره‌ها به انسولین، اپیزودهای بیشتری را از هیپوگلیسمی گزارش کردند. علاوه بر این، اضافه کردن سولفونیل‌اوره‌ها به انسولین باعث افزایش معادل 0.4 کیلوگرم تا 1.9 کیلوگرم بیشتر در وزن در مقایسه با 0.8- کیلوگرم تا 2.1 کیلوگرم در گروه مونوتراپی انسولین شد. درمان ترکیبی انسولین و پیوگلیتازون به‌طور میانگین باعث افزایش وزن به میزان 3.8 کیلوگرم در مقایسه با مونوتراپی انسولین شد. تفاوت در میانگین افزایش وزن با ترکیب متفورمین و انسولین در مقایسه با مونوتراپی انسولین، 2.1 کیلوگرم کمتر، به نفع درمان ترکیبی، بود. عوارض جانبی گوارشی مانند نفخ و اسهال عمدتا با متفورمین و مهارکننده‌های آلفا-گلوکوزیداز گزارش شد. افزودن پیوگلیتازون به انسولین در مقایسه با مونوتراپی انسولین منجر به موارد بیشتری از بروز ادم (احتباس مایعات در بدن) و نارسایی قلبی شد. فقط یک مطالعه میزان رضایت شرکت‌کنندگان را از درمان ارزیابی کرد و تفاوت‌های معنی‌داری را بین افزودن گلیمپیرید (glimepiride) یا متفورمین و گلیمپیرید به انسولین در مقایسه با مونوتراپی انسولین نشان نداد. هیچ مطالعه‌ای مورتالیتی به هر علتی، موربیدیتی مرتبط با دیابت یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را ارزیابی نکرد.
این شواهد تا نوامبر 2015 به‌روز هستند.
کیفیت شواهد
تقریبا یک-سوم از این مطالعات 30 نفر یا کمتر شرکت‌کننده داشتند. به‌نظر می‌رسد که بسیاری از مطالعات توان و قدرت کافی ندارند و بنابراین احتمالا قادر به پاسخ‌گویی به سؤال پژوهشی خود نبودند. این می‌تواند بدان معنی باشد که تفاوت‌های بالقوه مهمی میان گروه‌های مداخله و کنترل مشاهده نشد. فقط 5 مطالعه پیگیری 12 ماهه داشتند.
افزودن کلیه عوامل خوراکی پائین آورنده سطح گلوکز خون در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 که تحت درمان با انسولین بوده و کنترل سطح قند خون آنها مطلوب نبوده، تاثیرات مثبتی بر کنترل سطح قند خون و نیاز به انسولین دارد. افزودن سولفونیل‌اوره‌ها باعث بروز حوادث هیپوگلیسمی بیشتری می‌شود. فقط با افزودن متفورمین به انسولین می‌توان از افزایش وزن اضافی جلوگیری کرد. وقتی عوامل خوراکی پائین‌آورنده سطح گلوکز خون به درمان با انسولین اضافه می‌شوند، باید عوارض جانبی شناخته شده دیگر عوامل خوراکی پائین‌آورنده سطح گلوکز خون در نظر گرفته شوند.
هنوز مشخص نیست افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 که تحت مونوتراپی انسولین قرار دارند و به کنترل مناسب سطح قند خون نرسیده‌ا‌ند، باید انسولین را به‌صورت مونوتراپی ادامه دهند یا می‌توانند از اضافه کردن عوامل خوراکی پائین‌آورنده سطح گلوکز خون به انسولین درمانی بهره ببرند.
ارزیابی تاثیرات مونوتراپی انسولین در مقایسه با افزودن عوامل خوراکی پائین آورنده سطح گلوکز خون به مونوتراپی انسولین برای افراد مبتلا به دیابت نوع 2 که قبلا تحت درمان با انسولین بوده و کنترل سطح قند خون آنها مطلوب نبوده است.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) و فهرست منابع مقالات را جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمامی بانک‌های اطلاعاتی، نوامبر 2015 بود.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل شده که حداقل دو ماه طول کشیده و به مقایسه مونوتراپی انسولین با ترکیب‌های انسولین و یک یا چند عامل خوراکی کاهش‌دهنده سطح گلوکز خون در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 پرداخته باشند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی، داده‌ها را استخراج و کیفیت کلی شواهد را با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردند. ما داده‌های قابل دسترس را که به اندازه کافی مشابه بودند و کیفیت مطلوبی داشتند، به لحاظ آماری خلاصه کردیم. تجزیهوتحلیلهای آماری را مطابق با دستورالعمل‌های آماری ارائه شده در کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات انجام دادیم.
ما 37 کارآزمایی را با 40 مقایسه درمانی شامل 3227 شرکت‌کننده وارد کردیم. مدت زمان مداخلات برای کارآزمایی‌های موازی از 2 تا 12 ماه و برای کارآزمایی‌های متقاطع دو تا چهار ماه متغیر بود.
اکثر کارآزمایی‌ها در چندین حوزه خطر سوگیری، با خطر نامشخص سوگیری روبه‌رو بودند. چهارده کارآزمایی خطر بالای سوگیری را، عمدتا برای سوگیری عملکرد و سوگیری تشخیص، نشان دادند. در این مطالعات، مونوتراپی انسولین شامل انسولین طولانی‌اثر (long-acting) یک بار در روز، انسولین متوسط‌الاثر یک بار در روز، انسولین از پیش مخلوط شده (premixed) دو بار در روز، و رژیم‌های basal-bolus (تزریق‌های متعدد)، با انسولین در ترکیب با سولفونیل‌اوره‌ها (17 مقایسه: گلی‌بن‌کلامید (glibenclamide) = 11؛ گلی‌پیزاید (glipizide) = 2؛ تولازامید (tolazamide) = 2؛ گلی‌کلازید (gliclazide) = 1؛ گلیمپیرید (glimepiride) = 1)؛ متفورمین (metformin) (11 مقایسه)، پیوگلیتازون (pioglitazone) (چهار مقایسه)، مهارکننده‌های آلفا-گلوکوزیداز (alpha-glucosidase inhibitors) (چهار مقایسه: آکاربوز (acarbose) = 3؛ میگلیتول (miglitol) = 1)؛ مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل پپتیداز-4؛ (dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) (مهارکننده‌های DPP-4) (سه مقایسه: ویلداگلیپتین (vildagliptin) = 1؛ سیتاگلیپتین (sitagliptin) = 1؛ ساکساگلیپتین (saxagliptin) = 1) و ترکیب متفورمین و گلیمپیرید (یک مقایسه) مقایسه شد. هیچ کارآزمایی‌ای مورتالیتی به هر علتی، موربیدیتی ناشی از دیابت یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را ارزیابی نکرد. فقط یک کارآزمایی میزان رضایت بیماران را از درمان ارزیابی کرد و تفاوت‌های قابل‌توجهی را بین افزودن گلیمپیرید یا متفورمین و گلیمپیرید به انسولین در مقایسه با مونوتراپی انسولین نشان نداد.
درمان ترکیبی (combination therapy; CT) انسولین-سولفونیل‌اوره در مقایسه با مونوتراپی انسولین (insulin monotherapy; IM) نشان داد که تفاوت میانگین (MD) هموگلوبین A1c؛ (HbA1c) گلیکوزیله معادل 1-% است (95% فاصله اطمینان (CI): 1.6- تا 0.5-)؛ P < 0.01؛ 316 شرکت‌کننده؛ 9 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین. CT انسولین-متفورمین در مقایسه با IM نشان داد که MD در HbA1c معادل 0.9-% (95% CI؛ 1.2- تا 0.5-؛ P < 0.01؛ 698 شرکت‌کننده؛ 9 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) است. ما نتوانستیم نتایج مربوط به افزودن پیوگلیتازون را به انسولین تجمیع کنیم. ترکیب انسولین با مهارکننده‌های آلفا-گلوکوزیداز در مقایسه با IM نشان داد که MD در HbA1c معادل 0.4-% (95% CI؛ 0.5- تا 0.2-؛ P < 0.01؛ 448 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) است. ترکیب انسولین با مهارکننده‌های DPP-4 در مقایسه با IM نشان داد که MD در HbA1c معادل 0.4-% (95% CI؛ 0.5- تا 0.4-؛ P < 0.01؛ 265 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) است. در اکثر کارآزمایی‌ها شرکت‌کنندگان با CT به انسولین کمتری نیاز داشتند، در حالی که نیاز به انسولین در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده IM یا افزایش یافت یا ثابت باقی ماند.
ما برای عوارض هیپوگلیسمی متاآنالیزی را انجام ندادیم زیرا مطالعات وارد شده از تعاریف مختلفی استفاده کردند. در اکثر کارآزمایی‌ها، ترکیب انسولین-سولفونیل‌اوره منجر به تعداد بالاتری از اپیزودهای خفیف هیپوگلیسمی در مقایسه با گروه IM شد (محدوده: 2.2 تا 6.1 اپیزود به ازای هر شرکت‌کننده در CT در برابر 2.0 تا 2.6 اپیزود به ازای هر شرکت‌کننده در IM؛ شواهد با کیفیت پائین). CT با پیوگلیتازون هم‌چنین منجر به اپیزودهای خفیف تا متوسط هیپوگلیسمی در مقایسه با گروه IM شد (به ترتیب؛ بین 15 تا 90 اپیزود در برابر 9 تا 75 اپیزود، شواهد با کیفیت پائین). کارآزمایی‌هایی که اپیزودهای هیپوگلیسمی را در ترکیبات درمانی دیگر گزارش کردند، به تعداد قابل توجهی از حوادث هیپوگلیسمی خفیف تا متوسط اشاره داشتند (شواهد با کیفیت پائین).
افزودن سولفونیل‌اوره‌ها منجر به افزایش وزن بیشتر از 0.4 کیلوگرم تا 1.9 کیلوگرم در برابر 0.8- کیلوگرم تا 2.1 کیلوگرم در گروه IM شد (220 شرکت‌کننده؛ 7 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). CT با پیوگلیتازون باعث افزایش وزن بیشتری در مقایسه با IM شد: MD؛ 3.8 کیلوگرم (95% CI؛ 3.0 تا 4.6)؛ 0.01 > P؛ 288 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین. CT با متفورمین با کاهش وزن همراه بود: MD؛ 2.1- کیلوگرم (95% CI؛ 3.2- تا 1.1-)؛ 0.01 > P؛ 615 شرکت‌کننده؛ 7 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین. CT با مهارکننده‌های DPP-4 موجب افزایش وزن از 0.7- تا 1.3 کیلوگرم در برابر 0.6 تا 1.1 کیلوگرم در گروه IM شد (362 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). CT با آلفا-گلوکوزیداز در مقایسه با IM، حاکی از MD معادل 0.5- کیلوگرم بود (95% CI؛ 1.2- تا 0.3)؛ P = 0.26؛ 241 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین.
دریافت‌كنندگان CT با متفورمین (بین 7% تا 67% در برابر 5% تا 16%) و CT با مهارکننده‌های آلفا-گلوکوزیداز (14% تا 75% در برابر 4% تا 35%) در مقایسه با شرکت‌کنندگان گروه IM دچار عوارض جانبی بیشتری در معده و روده شدند. دو کارآزمایی فراوانی بیشتری را از ادم با استفاده از CT با پیوگلیتازون گزارش کردند (بین: %16 تا 18% در برابر 4% تا 7%).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.