Introducción
Muchas guías sobre la diabetes tipo 2 recomiendan un nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) menor del 7%. Los niveles séricos de HbA1c expresan el control glucémico, o de la glucosa, durante un periodo prolongado (dos a tres meses). Durante la evolución de la diabetes tipo 2 resultará cada vez más difícil alcanzar estos niveles exclusivamente con modificaciones en el "estilo de vida" (dieta, ejercicio o ambos) e hipoglucemiantes orales. Por último, una cantidad importante de pacientes necesitará tratamiento con insulina para un mejor control de la glucemia. El tratamiento con insulina puede comenzar con insulina sola, lo que se conoce como monoterapia (significa que se interrumpirán los hipoglucemiantes orales), o combinada con hipoglucemiantes orales. En el primer caso, los hipoglucemiantes orales se pueden agregar en una etapa posterior, cuando la monoterapia con insulina no logre alcanzar un nivel adecuado de HbA1c. La hipoglucemia y el aumento de peso son los efectos secundarios más frecuentes y mejor conocidos del tratamiento con insulina. El agregado de agentes orales a la insulina puede reducir la dosis necesaria de insulina y, por lo tanto, disminuir los efectos secundarios relacionados con la insulina. Sin embargo, puede haber otros efectos secundarios específicos de los diversos hipoglucemiantes orales.
Pregunta de la revisión
Evaluar los efectos de la monoterapia con insulina y el agregado de antidiabéticos orales en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina, pero sin un control adecuado de la glucemia.
Antecedentes
No está claro si los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados solo con insulina y sin un control adecuado de la glucemia deberían continuar con insulina sola o si pueden obtener un efecto beneficioso al agregar un antidiabético oral al tratamiento con insulina.
Características de los estudios
Los 37 estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorizados (estudios clínicos donde los pacientes se asignaron al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento). Su duración varió entre dos y 12 meses. El número total de participantes fue 3227. Se compararon varios tipos de monoterapia con insulina (insulina de acción prolongada o intermedia una vez al día, insulina premezclada dos veces al día, tratamiento de inyecciones múltiples con insulina de acción corta) con diferentes tipos de comprimidos antidiabéticos adicionales: sulfonilureas (como la glibenclamida/gliburida), metformina, inhibidores de la alfa-glucosidasa (como la acarbosa), pioglitazona e inhibidores de la DPP-4 (como la saxagliptina).
Resultados clave
El agregado de agentes orales a la monoterapia con insulina redujo la HbA1c entre el 0,4% y el 1%. La mayoría de las combinaciones de antidiabéticos orales con insulina produjo una reducción en la dosis diaria requerida de insulina, mientras que la dosis diaria de insulina debió aumentarse o se mantuvo estable en los participantes con monoterapia con insulina. En los estudios que informaron episodios de hipoglucemia, los eventos graves fueron poco frecuentes y se observó hipoglucemia leve a moderada en cantidades similares cuando se comparó la monoterapia con insulina con el agregado de antidiabéticos orales a la insulina. Sin embargo, la mayoría de los estudios que incorporaron sulfonilureas a la insulina informó una cantidad mayor de episodios hipoglucémicos. Además, el agregado de sulfonilureas a la insulina produjo un aumento de peso de 0,4 kg a 1,9 kg en comparación con -0,8 kg a 2,1 kg en los grupos de monoterapia con insulina. El tratamiento de combinación de pioglitazona e insulina produjo un aumento de peso promedio de 3,8 kg en comparación con la monoterapia con insulina. La diferencia en el aumento de peso promedio con el tratamiento combinado de metformina e insulina, comparado con la monoterapia con insulina, fue de 2,1 kg menos a favor del tratamiento combinado. Los efectos secundarios gastrointestinales, como las flatulencias y la diarrea, se informaron mayormente con la metformina y los inhibidores de la alfaglucosidasa. El agregado de pioglitazona a la insulina, en comparación con la monoterapia con insulina, produjo una cantidad mayor de casos de edema (retención de líquidos en el cuerpo) e insuficiencia cardiaca. Solamente un estudio evaluó la satisfacción de los participantes con el tratamiento y no se observaron diferencias importantes entre el agregado de glimepirida o de metformina-glimepirida a la insulina, en comparación con la monoterapia con insulina. Ningún estudio evaluó la mortalidad por todas las causas, la morbilidad relacionada con la diabetes ni la calidad de vida relacionada con la salud.
Esta evidencia está actualizada hasta noviembre 2015.
Calidad de la evidencia
Casi la tercera parte de los estudios tuvo 30 participantes o menos. Muchos estudios parecieron carecer de poder estadístico y, por lo tanto, probablemente no lograron responder su propia pregunta de investigación. Lo anterior podría significar que no se hayan detectado algunas posibles diferencias importantes entre los grupos de intervención y control. Solo cinco estudios tuvieron un seguimiento de 12 meses.
El agregado de todos los hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina y con un control inadecuado de la glucemia tiene efectos positivos sobre el control de la glucemia y las necesidades de insulina. El agregado de sulfonilureas produce más eventos hipoglucémicos. El aumento de peso adicional solo se puede evitar si se agrega metformina a la insulina. Hay que tener en cuenta otros efectos adversos comprobados de los hipoglucemiantes orales a la hora de prescribir hipoglucemiantes orales combinados con el tratamiento con insulina.
No está claro si los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con monoterapia con insulina y con un control inadecuado de la glucemia deberían continuar con la insulina como monoterapia, o si se puede obtener un efecto beneficioso al agregar hipoglucemiantes al tratamiento con insulina.
Evaluar los efectos de la monoterapia con insulina en comparación con el agregado de hipoglucemiantes a la monoterapia con insulina, en pacientes con diabetes tipo 2 que ya reciben tratamiento con insulina y que tienen un control inadecuado de la glucemia.
Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, Embase, ClinicalTrials.gov, la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) y en las listas de referencias de artículos. La fecha de la última búsqueda para todas las bases de datos fue noviembre 2015.
Ensayos clínicos controlados aleatorizados de al menos dos meses de duración que compararon la monoterapia con insulina con combinaciones de insulina y uno o más hipoglucemiantes, en pacientes con diabetes tipo 2.
Dos autores de la revisión de forma independiente seleccionaron los ensayos, evaluaron el riesgo de sesgo, extrajeron los datos y evaluaron la calidad general de la evidencia mediante los criterios GRADE. Se realizó un resumen estadístico de los datos solo cuando estuvieron disponibles, si fueron suficientemente similares y si la calidad fue suficiente. El análisis estadístico se realizó según las guías estadísticas del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions).
Se incluyeron 37 ensayos con 40 comparaciones de tratamientos, con 3227 participantes. La duración de las intervenciones varió de dos a 12 meses para los ensayos paralelos y de dos a cuatro meses para los ensayos cruzados (cross-over).
En su mayoría los ensayos tuvieron riesgo de sesgo incierto en diversos dominios del riesgo de sesgo. Catorce ensayos tuvieron alto riesgo de sesgo, principalmente para el sesgo de realización y de detección. La monoterapia con insulina, incluidos los regímenes de insulina premezclada de acción prolongada una vez al día, de acción intermedia una vez al día, dos veces al día y de bolo basal (inyecciones múltiples), se comparó con la insulina en combinación con sulfonilureas (17 comparaciones: glibenclamida = 11, glipizida = 2, tolazamida = 2, gliclazida = 1, glimepirida = 1), metformina (11 comparaciones), pioglitazona (cuatro comparaciones), inhibidores de la alfa-glucosidasa (cuatro comparaciones: acarbosa = 3, miglitol = 1), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores de la DPP-4) (tres comparaciones: vildagliptina = 1, sitagliptina = 1, saxagliptina = 1) y la combinación de metformina y glimepirida (una comparación). Ningún ensayo evaluó la mortalidad por todas las causas, la morbilidad relacionada con la diabetes y la calidad de vida relacionada con la salud. Solamente un ensayo evaluó la satisfacción de los pacientes con el tratamiento y no mostró diferencias importantes entre el agregado de glimepirida o de metformina y glimepirida a la insulina, en comparación con la monoterapia con insulina.
El tratamiento de combinación (TC) de insulina-sulfonilurea, comparado con la monoterapia con insulina (MI) mostró una DM en la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) de -1% (intervalo de confianza [IC] del 95%: -1,6 a -0,5; p < 0,01; 316 participantes; nueve ensayos; evidencia de calidad baja). El TC de insulina-metformina comparado con la MI mostró una DM en la HbA1c de -0,9% (IC del 95%: -1,2 a -0,5; p < 0,01; 698 participantes; nueve ensayos; evidencia de calidad baja). No fue posible agrupar los resultados del agregado de pioglitazona a la insulina. La insulina combinada con inhibidores de la alfa-glucosidasa en comparación con la MI mostró una DM en la HbA1c de -0,4% (IC del 95%: -0,5 a -0,2; p < 0,01; 448 participantes; tres ensayos; evidencia de calidad baja). La insulina combinada con inhibidores de la DPP-4 en comparación con el MI mostró una DM en la HbA1c de -0,4% (IC del 95%: -0,5 a -0,4; p < 0,01; 265 participantes; dos ensayos; evidencia de calidad baja). En la mayoría de los ensayos los participantes con TC necesitaron menos insulina, mientras que las necesidades de insulina aumentaron o se mantuvieron estables en los participantes con MI.
No se realizó un metanálisis de los eventos hipoglucémicos debido a que los estudios incluidos utilizaron diferentes definiciones. En la mayoría de los ensayos la combinación de insulina-sulfonilurea provocó una cantidad mayor de episodios leves de hipoglucemia, en comparación con el grupo de MI (rango: 2,2 a 6,1 episodios por participante en el TC versus 2,0 a 2,6 episodios por participante en la MI; evidencia de calidad baja). El TC con pioglitazona también produjo una cantidad mayor de episodios hipoglucémicos leves a moderados en comparación con la MI (rango de 15 a 90 episodios versus nueve a 75 episodios, respectivamente; evidencia de calidad baja). Los ensayos que informaron episodios hipoglucémicos en las otras combinaciones encontraron cantidades similares de eventos hipoglucémicos leves a moderados (evidencia de calidad baja).
El agregado de sulfonilureas dio lugar a un aumento de peso adicional de 0,4 kg a 1,9 kg versus -0,8 kg a 2,1 kg en el grupo MI (220 participantes; siete ensayos; evidencia de calidad baja). El TC de pioglitazona provocó un mayor aumento de peso en comparación con la MI: DM 3,8 kg (IC del 95%: 3,0 a 4,6; p < 0,01; 288 participantes; dos ensayos; evidencia de calidad baja). El TC con metformina se asoció con pérdida de peso: DM -2,1 kg (IC del 95%: -3,2 a -1,1; p < 0,01; 615 participantes; siete ensayos; evidencia de calidad baja). El TC de inhibidores de la DPP-4 mostró un aumento de peso de -0,7 a 1,3 kg versus 0,6 a 1,1 kg en el grupo MI (362 participantes; dos ensayos; evidencia de calidad baja). El TC con alfa-glucosidasa, comparado con la MI, mostró una DM de -0,5 kg (IC del 95%: -1,2 a 0,3; p = 0,26; 241 participantes; dos ensayos; evidencia de calidad baja).
Los pacientes con TC con metformina (rangos de 7% a 67% versus 5% a 16%) y de TC con inhibidores de la alfaglucosidasa (14% a 75% versus 4% a 35%) presentaron más efectos adversos gastrointestinales, en comparación con los participantes con MI. Dos ensayos informaron de una mayor frecuencia de edema con el TC con pioglitazona (rango: 16% a 18% versus 4% a 7% con la MI).
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