مقدمه
دیابت ملیتوس نوع 2 یک وضعیت پیش‌رونده است، به این معنی که به موازات طولانی شدن دوره بیماری، برای دستیابی به سطوح توصیه شده هموگلوبین A1c؛ (HbA1c) گلیکوزیله، به مصرف داروهای آنتی‌هیپرگلیسمی بیشتری نیاز است. آزمایش HbA1c سطوح گلوکز خون را طی دو تا سه ماه اندازه‌گیری می‌کند. در نهایت، بسیاری از افراد به درمان با انسولین نیاز پیدا خواهند کرد. درمان با انسولین اغلب با تجویز انسولین‌های بازال انسانی یک یا دو بار در روز انجام می‌شود. انسولین‌های پایه یا بازال، انسولین‌های طولانی‌اثر هستند که عملکردشان با تاخیر آغاز شده و نیازهای اساسی انسولین بدن را پوشش می‌دهند. از انسولین‌های سریع‌الاثر برای پوشاندن وعده‌های غذایی استفاده می‌شود. هیپوگلیسمی (کاهش سطح قند خون) و افزایش وزن شایع‌ترین عارضه جانبی درمان با انسولین هستند. انسولین‌های سنتتیک جدیدتر، یعنی آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی‌اثر ((ultra-)long-acting insulin-analogues)، با هدف به حداقل رساندن عوارض جانبی و کنترل بهتر قند خون ایجاد شده‌اند.
سوال مطالعه مروری
ما می‌خواستیم اثرات درمان را با آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی‌اثر در مقابل انسولین NPH؛ (neutral protamine Hagedorn) (انسولین ایزوفان انسانی (human isophane insulin)) مقایسه کنیم.
تاریخ جستوجو
شواهد تا 5 نوامبر 2019 به‌روز است.
پیشینه
مشخص نیست آنالوگ‌های (بسیار-)طولانی‌اثر انسولین در مقایسه با انسولین NPH منفعت بیشتری دارند یا کمتر، و تا چه اندازه؟
ویژگی‌های مطالعه
همه 24 مطالعه وارد شده، کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده بودند (مطالعات بالینی که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند). شانزده مطالعه انسولین طولانی‌اثر گلارژین (glargine) را با انسولین NPH و هشت مطالعه انسولین طولانی‌اثر دتمیر (detemir) را با انسولین NPH مقایسه کردند. در این مطالعات، 3419 بیمار مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 به‌طور تصادفی وارد گروه‌های درمانی انسولین گلارژین و 1321 نفر وارد گروه انسولین دتمیر شدند. مدت زمان این مطالعات از 24 هفته تا 5 سال بود.
نتایج کلیدی
انسولین‌های مختلف تقریبا به یک میزان HbA1c را کاهش می‌دهند.
درمان با انسولین گلارژین یا انسولین دتمیر به جای انسولین NPH منجر به تعداد کمتری از افراد مبتلا به هیپوگلیسمی شد. درمان با انسولین دتمیر خطر بروز هیپوگلیسمی جدی را کاهش داد. با این حال، هیپوگلیسمی جدی به ندرت در مطالعات رخ داد، در کمتر از یک مورد از هر 100 بیمار تحت درمان با انسولین دتمیر و در حدود یک نفر از هر 100 نفر تحت درمان با انسولین NPH. تقریبا از هر 100 نفری که به جای انسولین NPH با انسولین دتمیر درمان می‌شوند، یک نفر سود می‌برد.
اطلاعات مربوط به عوارض مربوط به دیابت (مانند بیماری قلبی، بیماری کلیوی، آسیب به شبکیه چشم و قطع عضو (آمپوتاسیون))، مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، به ندرت گزارش شدند. در جایی که این اطلاعات در دسترس بودند، نتایج مطالعه تفاوت واضحی را بین آنالوگ‌های انسولین و انسولین NPH نشان نمی‌دهند.
از نظر عوارض جانبی یا افزایش وزن، تفاوت مشخصی بین آنالوگ‌های انسولین و انسولین NPH دیده نشد.
هیچ یک از مطالعات وارد شده، اثرات اجتماعی‌اقتصادی (مانند هزینه‌های مداخله، غیبت از کار، مصرف دارو) را گزارش نکردند.
قطعیت شواهد
در مطالعات، مقادیر بسیار پائین گلوکز خون و اهداف HbA1c تعیین شدند. با این حال، پزشکان اغلب اهداف بالاتری را برای افرادی که سابقه طولانی‌مدت دیابت نوع 2، سکته قلبی یا سکته مغزی دارند، یا افراد مسن، توصیه می‌کنند. با مقادیر بالاتر هدف، هیپوگلیسمی کمتر رخ می‌دهد و افراد بیشتری باید به جای انسولین NPH با آنالوگ‌های انسولین تحت درمان قرار گیرند تا از افت قند خون در یک فرد جلوگیری شود. بنابراین، نتایج مطالعه فقط برای افرادی قابل استفاده است که برای رسیدن به این مقادیر پائین هدف گلوکز خون درمان می‌شوند.
در بسیاری از مطالعات، تنظیم کافی انسولین NPH امکان‌پذیر نبود. با این حال، پزشکان این کار را در طبابت روزمره انجام می‌دهند. بنابراین، رسیدن به کاهش بیشتر در سود آنالوگ‌های انسولین مورد انتظار است.
درمان در همه موارد به جز یک مطالعه، 12 ماه یا کمتر به طول انجامید. با این حال، عوارض مربوط به دیابت معمولا فقط طی سال‌های متمادی ایجاد می‌شود. بنابراین، بیشتر مطالعات قادر به پاسخ دادن به این سوال مهم نبودند که درمان با محصولات مختلف انسولین، اثرات متفاوتی روی عوارض مرتبط با دیابت دارد یا خیر؟ این بدان معنی است که اختلافات بالقوه مهم میان آنالوگ‌های انسولین و انسولین NPH تشخیص داده نشدند.
تمامی مطالعات، مشکلاتی در نحوه انجام خود داشتند.
در حالی که اثرات درمان روی HbA1c قابل مقایسه بودند، درمان با انسولین گلارژین و انسولین دتمیر، در مقایسه با انسولین NPH، باعث شدند که کمتر شرکت‌کننده‌ای دچار هیپوگلیسمی شود. درمان با انسولین دتمیر خطر هیپوگلیسمی جدی را نیز کاهش داد. با این حال، حوادث جدی هیپوگلیسمی نادر و خطر مطلق کاهش اثر، پائین بود. تقریبا از هر 100 نفری که به جای انسولین NPH با انسولین دتمیر درمان می‌شوند، یک نفر سود می‌برد.
در مطالعات انجام شده، اهداف گلوکز پائین خون و HbA1c، مربوط به سطوح قند خون نزدیک به طبیعی یا حتی غیر-دیابتی، تنظیم شدند. بنابراین، نتایج حاصل از مطالعات فقط برای افرادی قابل استفاده است که این چنین غلظت‌های پائین قند خون در آنها هدف قرار گرفته است. با این حال، دستورالعمل‌های فعلی، کاهش قند خون را با شدت کمتری برای بیشتر افراد مبتلا به دیابت نوع 2 در طبابت روزانه (به عنوان مثال افراد مبتلا به بیماری‌های قلبی‌عروقی، سابقه طولانی‌مدت دیابت نوع 2، کسانی که مستعد ابتلا به هیپوگلیسمی هستند یا افراد مسن) توصیه می‌کنند. علاوه بر این، شواهد با قطعیت پائین و طراحی‌های کارآزمایی که مطابق با طبابت بالینی فعلی نبودند، این موضوع را مشخص نکردند که همین تأثیرات در عمل بالینی روزانه نیز مشاهده می‌شوند یا خیر. بیشتر کارآزمایی‌ها پیامدهای مرتبط با بیمار را گزارش کردند.
شواهد مربوط به مفید بودن درمان آنتی‌هیپرگلیسمی برای افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 متناقض است. در حالی که بر اساس مطالعه آینده‌نگر دیابت انگلستان (United Kingdom Prospective Diabetes Study; UKPDS) کنترل شدیدتر قند خون مثبت است، مطالعات دیگر، مانند کارآزمایی اقدام برای کنترل خطر قلبی‌عروقی در دیابت (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ACCORD)، دریافتند که اثرات یک درمان فشرده برای رسیدن به سطح پائین‌تر تا نزدیک به حد طبیعی قند خون، بیشتر از آنکه مفید باشد، مضر و آسیب‌رسان است. نتایج مطالعه همچنین اثرات مختلفی را برای داروهای مختلف آنتی‌هیپرگلیسمی نشان داد، صرف‌نظر از اینکه سطوح قند خون به دست آمده چه مقدار بودند. در نتیجه، از تاثیر این مداخلات بر فقط غلظت گلوکز خون، نمی‌توان نتیجه‌گیری محکمی را در مورد تأثیر مداخلات بر پیامدهای مرتبط با بیمار به دست آورد. از نظر تئوری، استفاده از آنالوگ‌های جدیدتر انسولین ممکن است منجر به بروز کمتر وقایع ماکروواسکولار و میکروواسکولار شود.
مقایسه اثرات درمان طولانی‌مدت با آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی‌اثر (انسولین گلارژین (glargine) U100 و U300، انسولین دتمیر (detemir) و انسولین دگلودک (degludec)) با انسولین NPH؛ (human isophane insulin) (انسولین ایزوفان انسانی (human isophane insulin)) در بزرگسالان مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2.
برای این به‌روزرسانی مرور کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ ICTRP Search Portal و ClinicalTrials.gov را جستوجو کردیم. تاریخ آخرین جستوجو 5 نوامبر 2019 بود، به جز Embase که آخرین بار در 26 ژانویه 2017 جستوجو شد. محدودیت زبان مطالعه را اعمال نکردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه اثرات درمان با آنالوگ‌های انسولین (بسیار-)طولانی‌اثر با انسولین NPH در بزرگسالان مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی نموده، داده‌ها را استخراج و کیفیت کلی شواهد را با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) بررسی کردند. کارآزمایی‌ها با استفاده از متاآنالیزهای اثرات تصادفی تجمیع شدند.
ما 24 RCT را شناسایی کردیم. از این تعداد، 16 کارآزمایی انسولین گلارژین را با انسولین NPH و هشت کارآزمایی انسولین دتمیر را با انسولین NPH مقایسه کردند. در این کارآزمایی‌ها، 3419 فرد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 به‌طور تصادفی وارد گروه‌های درمانی انسولین گلارژین و 1321 بیمار وارد گروه انسولین دتمیر شدند. مدت زمان کارآزمایی‌های وارد شده 24 هفته تا پنج سال بودند. برای مطالعات مقایسه کننده انسولین گلارژین با انسولین NPH، محدوده مقادیر هدف از 4.0 میلی‌مول/لیتر (mmol/L) تا 7.8 میلی‌مول/لیتر (72 میلی‌گرم/دسی‌لیتر (mg/dL) تا 140 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) برای قند خون ناشتا (FBG)، از 4.4 میلی‌مول/لیتر تا 6.6 میلی‌مول/لیتر (80 میلی‌گرم/دسی‌لیتر تا 120 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) برای گلوکز خون شبانه و کمتر از 10 میلی‌مول/لیتر (180 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) برای گلوکز خون پس از صرف غذا، در صورتی که کاربرد داشته باشد، تعیین شدند. برای مطالعات مقایسه کننده انسولین دتمیر با انسولین NPH، مقادیر هدف قند خون و هموگلوبین A1c؛ (HbA1c) گلیکوزیله از 4.0 میلی‌مول/لیتر تا 7.0 میلی‌مول/لیتر (72 میلی‌گرم/دسی‌لیتر تا 126 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) برای FBG، کمتر از 6.7 میلی‌مول/لیتر (120 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) تا کمتر از 10 میلی‌مول/لیتر (180 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) برای گلوکز خون پس از صرف غذا، 4.0 میلی‌مول/لیتر تا 7.0 میلی‌مول/لیتر (72 میلی‌گرم/دسی‌لیتر تا 126 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) برای قند خون شبانه و 5.8% تا کمتر از 6.4% برای HbA1c، در صورتی که کاربرد داشته باشد، بودند.
اکثر کارآزمایی‌ها در چندین حوزه خطر سوگیری (bias)، دارای خطر نامشخص یا بالای سوگیری بودند.
به‌طور کلی، انسولین گلارژین و انسولین دتمیر در مقایسه با انسولین NPH باعث شدند که کمتر شرکت‌کننده‌ای دچار هیپوگلیسمی شوند. تغییرات HbA1c برای آنالوگ‌های انسولین طولانی‌اثر و انسولین NPH قابل مقایسه بودند.
خطر نسبی (RR) انسولین گلارژین در مقایسه با انسولین NPH برای هیپوگلیسمی شدید معادل 0.68 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 1.01؛ 0.06 = P؛ کاهش خطر مطلق (absolute risk reduction; ARR): 1.2%-؛ 95% CI؛ 2.0- تا 0؛ 14 کارآزمایی، 6164 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بود. RR برای هیپوگلیسمی جدی، 0.75 (95% CI؛ 0.52 تا 1.09؛ P = 0.13؛ ARR: -0.7%؛ 95% CI؛ 1.3- تا 0.2؛ 10 کارآزمایی، 4685 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) گزارش شد. درمان با انسولین گلارژین بروز هیپوگلیسمی تائید شده و هیپوگلیسمی شبانه تائید شده را کاهش داد.
RR برای هیپوگلیسمی شدید در مقایسه میان درمان با انسولین دتمیر و انسولین NPH معادل 0.45 (95% CI؛ 0.17 تا 1.20؛ 0.11 = P؛ ARR: -0.9%؛ 95% CI؛ 1.4- تا 0.4؛ 5 کارآزمایی، 1804 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بود. نسبت شانس Peto برای هیپوگلیسمی، 0.16 (95% CI؛ 0.04 تا 0.61؛ P = 0.007؛ ARR: -0.9%؛ 95% CI؛ 1.1- تا 0.4-؛ 5 کارآزمایی، 1777 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) گزارش شد. درمان با انسولین گلارژین بروز هیپوگلیسمی تائید شده و هیپوگلیسمی شبانه تائید شده را کاهش داد.
اطلاعات مربوط به پیامدهای مرتبط با بیمار مانند مرگ‌ومیر به هر علتی، عوارض مربوط به دیابت، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و اثرات اجتماعی‌اقتصادی کافی نبوده یا تقریبا در همه کارآزمایی‌ها وجود نداشتند. برای آن دسته از پیامدهایی که برخی از داده‌های آنها در دسترس بودند، هیچ تفاوت معنی‌داری بین درمان با گلارژین یا دتمیر و درمان با NPH وجود نداشت. از نظر افزایش وزن، تفاوت روشنی بین آنالوگ‌های انسولین و انسولین NPH دیده نشد.
بروز عوارض جانبی برای افراد تحت درمان با گلارژین یا دتمیر، و افراد درمان شده با NPH، قابل مقایسه بود.
ما هیچ کارآزمایی‌ای را پیدا نکردیم که به مقایسه انسولین بسیار-طولانی‌اثر گلارژین U300 یا انسولین دگلودک با انسولین NPH پرداخته باشند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.