اختلال دوقطبی (bipolar disorder) یک اختلال شایع و مهم است که شامل اپیزودهایی از افسردگی، حالات ترکیبی یا مانیا می‌شود. افسردگی شامل خلق‌وخو و انرژی پائین، هم‌چنین لذت نبردن است که اغلب با مشکلات دیگری مانند اختلال خواب همراه است. مانیا برعکس این حالت را شامل می‌شود، یعنی انرژی «بیش‌ازحد» و مشکلاتی همراه با خلق‌وخوی بالا یا تحریک‌پذیری. در حالت‌های مختلط، نشانه‌های افسردگی و مانیا با هم ترکیب می‌شوند. این اپیزودهای خلق‌وخو معمولا چندین‌بار در زندگی یک فرد اتفاق می‌افتند، بنابراین درمان طولانی‌مدت (درمان نگهدارنده) می‌تواند در پیشگیری از عود و تکرار آن‌ها بسیار مهم باشد. از آنجایی که والپروات (valproate) دارویی است که ممکن است در درمان فاز حاد اختلال دوقطبی مفید باشد، در این مرور خواستیم به سوال زیر پاسخ دهیم: آیا مصرف والپروات به‌عنوان درمان نگهدارنده برای اختلال دوقطبی مفید است؟
به‌صورت گسترده‌ای به دنبال تمام مطالعات مفیدی (کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده یا RCTها) جست‌وجو کردیم که توانستیم در مورد درمان طولانی‌مدت افراد مبتلا به اختلال دوقطبی با استفاده از والپروات یا هر تثبیت‌کننده خلق‌وخوی دیگر، یا داروهای آنتی‌سایکوتیک یا دارونما (placebo) پیدا کنیم. سه نفر از ما، RCTها را بررسی کردیم تا مطمئن شویم که آزمایش‌های منصفانه‌ای هستند. داده‌ها را از مطالعات استخراج کردیم، تمام شواهد را کنار هم گذاشتیم و برای یافتن نتایج معنی‌دار، یک آنالیز آماری را انجام دادیم.
این جست‌وجوها را تا 11 ژانویه 2013 انجام دادیم و شش مطالعه را، در مجموع شامل 876 شرکت‌کننده، یافتیم. کیفیت مطالعات از نظر طراحی خوب نبود، به این معنی که ممکن است تاثیرات برخی از داروها بیش‌ازحد تخمین زده شده باشد. مجموع تمام کارآزمایی‌های انجام‌شده نشان می‌دهند که والپروات ممکن است به پیشگیری از عود اختلال دوقطبی، به‌ویژه اپیزودهای افسردگی، کمک کند. بااین‌حال، به دلیل شواهد محدود موجود، نمی‌توان با درجه اطمینان قابل اتکایی در مورد اثربخشی والپروات در مقایسه با دارونما و لیتیوم (lithium) (یا دیگر داروهای فعال) نتیجه‌گیری کرد. لیتیوم داروی مهمی برای مقایسه با والپروات است زیرا لیتیوم از قبل به‌عنوان دارویی موثر در پیشگیری از عود اختلال دوقطبی شناخته شده است. وقتی یافته‌های تمام مطالعاتی را ترکیب کردیم که والپروات را با لیتیوم مقایسه کردند، شواهد از نظر کارآمدی به نفع والپروات یا لیتیوم نبود. افرادی که برای مدت طولانی والپروات مصرف کردند، نسبت به بیمارانی که لیتیوم دریافت کردند، بیشتر احتمال داشت که به مصرف داروی تجویز شده خود ادامه دهند. متخصصان بالینی و بیماران باید عوارض جانبی والپروات را، از جمله آلوپسی (alopecia)، لرزش (tremor) و افزایش وزن، در نظر بگیرند.
هم‌چنین مطالعه‌ای را یافتیم که والپروات را به‌تنهایی با درمان ترکیبی والپروات (مصرف هم‌زمان دو دارو) مقایسه کرد. این مطالعه افرادی را که فقط لیتیوم یا فقط والپروات مصرف کردند، با افرادی مقایسه کرد که والپروات و لیتیوم را با هم مصرف کردند. هیچ شواهدی نشان نداد که استفاده از والپروات و لیتیوم در مقایسه با لیتیوم به‌تنهایی، به اطمینان از ادامه مصرف داروهای تجویز شده توسط بیماران کمک کرده است.
Read the full abstract
اختلال دوقطبی (bipolar disorder) یک بیماری عودکننده است که میان 30 علت اصلی ناتوانی در سراسر جهان قرار دارد و با هزینه‌های قابل توجه مراقبت سلامت همراه است. در گذشته، تاکید صرفا بر درمان اپیزودهای حاد اختلال دوقطبی بود؛ اخیرا، اهمیت پیشگیری از بروز اپیزودها و به حداقل رساندن عوارض ناشی از دارودرمانی (iatrogenicity) مورد توجه قرار گرفته است. برای سال‌های متمادی، لیتیوم (lithium) تنها تثبیت‌کننده خلق‌وخو بود که به‌طور شایع مورد استفاده قرار می‌گرفت و هم‌چنان به‌عنوان عامل انتخابی اول در درمان پیشگیرانه اختلال دوقطبی محسوب می‌شود. بااین‌حال، تخمین زده می‌شود که 20% تا 40% از بیماران ممکن است به اندازه کافی به لیتیوم پاسخ ندهند. والپروات (valproate) یک داروی ضدتشنج است که نشان داده شده در درمان مانیای حاد موثر است و اغلب در درمان نگهدارنده (maintenance treatment) اختلال دوقطبی تجویز می‌شود. زمانی‌که قابلیت پذیرش درمان طولانی‌مدت، همراه با کارآمدی، در نظر گرفته می‌شود، پروفایل عوارض جانبی دارو نیز مهم است. این مطالعه یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که نخستین‌بار در سال 2001 منتشر شده و آخرین‌بار در سال 2009 به‌روز شد.
اهداف
1. تعیین کارآمدی درمان مداوم و نگهدارنده با والپروات:
الف) در پیشگیری یا کاهش اپیزودهای مانیک، افسردگی و مختلط اختلال دوقطبی؛
ب) در پیشگیری یا کاهش اپیزودهای اختلال دوقطبی در بیماران مبتلا به اختلال چرخه سریع (rapid cycling disorder)؛ و
ج) در بهبود سلامت عمومی و عملکرد اجتماعی بیماران، که براساس ارزیابی بالینی کلی، اشتغال و ثبات زناشویی اندازه‌گیری می‌شود.
2. مرور قابلیت پذیرش درمان طولانی‌مدت با والپروات برای بیماران، که براساس تعداد موارد انصراف از درمان و دلایل انصراف، میزان پایبندی به درمان و ارجاع به دیدگاه‌های ابرازشده بیماران در مورد درمان اندازه‌گیری شد.
3. بررسی عوارض جانبی درمان با والپروات (از جمله شیوع کلی عوارض جانبی) و میزان کلی مورتالیتی.
روش‌های جست‌وجو
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین و پایگاه ثبت گروه مرور افسردگی، اضطراب و اختلال روانی در کاکرین (CCDANCTR) جست‌وجو شد (تا ژانویه 2013)، که شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده مرتبط از بانک‌های اطلاعاتی کتاب‌شناختی (bibliographic) زیر است: کتابخانه کاکرین (تمامی سال‌ها)، EMBASE (1974 تا به امروز)، MEDLINE (1950 تا به امروز) و PsycINFO (1967 تا به امروز). هیچ‌گونه محدودیتی در زبان نگارش مقاله اعمال نشد. فهرست منابع مقالات مرتبط و مرورهای سیستماتیک پیشین به‌صورت دستی جست‌وجو شدند. برای دستیابی به داده‌های تکمیلی، با شرکت‌های داروسازی تولید کننده والپروات و کارشناسان در این زمینه تماس گرفته شد.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده که شرکت‌کنندگان مبتلا به اختلال دوقطبی را به درمان طولانی‌مدت با والپروات یا هر تثبیت‌کننده خلق‌وخوی دیگر، یا داروهای آنتی‌سایکوتیک، یا دارونما (placebo) اختصاص دادند. درمان نگهدارنده، به‌عنوان درمانی تعریف شد که به‌طور خاص یا عمدتا جهت پیشگیری از بروز اپیزودهای بعدی بیماری آغاز شد.
گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها
سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، داده‌ها را استخراج کردند. دو نویسنده مرور از یک روش ورود دوگانه (double-entry procedure) استفاده کردند. اطلاعات استخراج‌شده عبارت بودند از ویژگی‌های مطالعه، ویژگی‌های شرکت‌کننده، جزئیات مربوط به مداخله، و معیارهای پیامد از لحاظ کارآمدی، قابلیت پذیرش و تحمل‌پذیری مداخله. برای داده‌های دوحالتی (dichotomous data)، خطرات نسبی با 95% فواصل اطمینان (CIs) محاسبه شدند. برای نتایج دارای اهمیت آماری، تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا رسیدن به یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) و تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا بروز یک پیامد مضر بیشتر (number needed to treat for an additional harmful outcome; NNTH) را محاسبه کردیم. برای داده‌های پیوسته (continuous data)، تفاوت‌های میانگین (MDs) یا تفاوت‌های میانگین استانداردشده (SMDs) و 95% CIها محاسبه شدند. MDها زمانی استفاده شدند که مقیاس یکسانی برای اندازه‌گیری یک پیامد به کار رفت؛ SMDها زمانی به کار گرفته شدند که از مقیاس‌های مختلف برای اندازه‌گیری همان پیامد استفاده شد. آنالیز اولیه با استفاده از یک مدل اثر ثابت (fixed-effect model) انجام شد. پیامدهای دوحالتی (binary) بر اساس اصل قصد درمان (intention-to-treat; ITT) محاسبه شدند؛ موارد خروج از مطالعه در این آنالیز وارد شدند. در مواردی که داده‌ها از دست رفته بودند و از روش «آخرین مقدار مشاهده شده» (last observation carried forward; LOCF) برای انجام آنالیز ITT استفاده شد، از داده‌های LOCF استفاده شدند.
نتایج اصلی
شش کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (در مجموع 876 شرکت‌کننده) که 6 تا 24 ماه طول کشیدند، وارد این مرور شدند. دو مطالعه (در مجموع 312 شرکت‌کننده) والپروات را با دارونما، چهار مطالعه (در مجموع 618 شرکت‌کننده) والپروات را با لیتیوم، یک مطالعه (در مجموع 23 شرکت‌کننده) والپروات را با اولانزاپین (olanzapine) و یک مطالعه (در مجموع 220 شرکت‌کننده) والپروات را با ترکیبی از والپروات به‌علاوه لیتیوم مقایسه کردند. از نظر کیفیت مطالعه، اکثر مطالعات روش‌های مورد استفاده برای تولید توالی تصادفی را گزارش کردند؛ بااین‌حال، فقط یک مطالعه جزئیات کافی را در مورد پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) ارائه داد. چهار مورد از شش مطالعه واردشده، طراحی خود را «دوسو کور (double blind)» توصیف کردند، اما فقط دو کارآزمایی جزئیات کامل را در مورد کورسازی (blinding) گزارش کردند. والپروات در پیشگیری از انصراف از مطالعه به دلیل بروز اپیزود خلق‌وخو، موثرتر از دارونما بود (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.93؛ NNTB: 8)، اما هیچ تفاوتی از نظر کارآمدی میان والپروات و لیتیوم یافت نشد (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.20). والپروات در مقایسه با دارونما یا لیتیوم با تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان که به هر دلیلی از درمان انصراف دادند، همراه بود (به ترتیب؛ RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.71 تا 0.95 و RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.77 تا 0.98). بااین‌حال، درمان ترکیبی با لیتیوم به‌علاوه والپروات، در مقایسه با تک‌درمانی (monotherapy) با والپروات، احتمال بیشتری برای پیشگیری از عود داشت (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.96). تفاوت‌های معنی‌داری در فراوانی عوارض جانبی مشاهده شد، و لیتیوم با اسهال، پلی‌اوری (polyuria)، افزایش تشنگی و شب‌ادراری بیشتری همراه بود، درحالی‌که افزایش آرام‌بخشی و عفونت با والپروات دیده شد.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
شواهد محدودی از کارآمدی والپروات در درمان طولانی‌مدت اختلال دوقطبی پشتیبانی می‌کند. متخصصان بالینی و بیماران هنگام انتخاب میان لیتیوم و والپروات - ترکیب آن‌ها یا دیگر عوامل - به‌عنوان درمان طولانی‌مدت برای اختلال دوقطبی، باید قابلیت پذیرش و تحمل‌پذیری را در نظر بگیرند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
