پیشینه
بسیاری از زنان و زوج‌ها به دلیل ناباروری، بعید به نظر می‌رسد که باردار شوند و بدون درمان دارویی بچه‌دار شوند. پزشکان انواع فناوری‌های کمک-باروری (assisted reproductive technologies; ARTs) را مانند لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) توسعه داده‌اند که شامل دست‌کاری تخمک‌ها و اسپرم‌ها خارج از بدن زن می‌شود تا شانس باردار شدن او را افزایش دهند.
به‌طور معمول، در لقاح کمکی، پزشکان تخمک‌های یک زن را جمع‌آوری کرده و در آزمایشگاه بارور می‌کنند که منجر به تشکیل جنین می‌شود. جنین، مرحله اولیه رشد انسان است. پزشکان معمولا یک یا چند جنین را در یکی از دو مرحله رشد جنین به داخل رحم زن (زهدان) منتقل می‌کنند: یا مرحله کلیواژ (cleavage stage)، که 2 یا 3 روز پس از جمع‌آوری تخمک است، زمانی که جنین به صورت معمول از 2 تا 128 سلول تشکیل شده؛ یا مرحله بلاستوسیست (blastocyst stage)، که 5 یا 6 روز پس از جمع‌آوری تخمک است، زمانی که جنین از 70 تا 100 سلول تشکیل شده است.
تا همین اواخر، پزشکان معمولا جنین‌ها را در مرحله اولیه، کلیواژ، انتقال می‌دادند. با این حال، روند انتقال جنین در مرحله بعدی، بلاستوسیست، نیز وجود داشته است. پژوهشگران بر این باورند که فقط جنین‌هایی که قادر به زنده ماندن هستند به مرحله بلاستوسیست می‌رسند؛ به عبارت دیگر، جنین‌های زنده خود انتخاب خواهند شد. بنابراین، تصور می‌شود که انتقال جنین در مراحل بعدی ممکن است شانس یک زن را برای باردار شدن و داشتن یک نوزاد سالم افزایش دهد.
سوال مطالعه مروری
می‌خواستیم بفهمیم که انتقال جنین به رحم زن در مرحله کلیواژ (روز 2 تا 3) از نظر موارد زیر بهتر است یا در مرحله بلاستوسیست (روز 5 تا 6):
- تعداد نوزادان زنده متولد شده (نرخ زنده‌زایی) پس از انتقال جنین فقط با استفاده از جنین «تازه»؛ یعنی جنین‌هایی که فریز و متعاقبا ذوب نشده‌اند؛
- تعداد کل بارداری‌های حاصل از انتقال جنین با استفاده از جنین‌های «تازه» و فریز شده و سپس ذوب شده، جمع‌آوری شده از یک پروسیجر جمع‌آوری تخمک (نرخ تجمعی بارداری بالینی)؛
- نرخ بارداری چند-قلویی (زمانی که یک زن در یک زمان بیش از یک نوزاد را حمل می‌کند)؛
- نرخ سقط جنین (از دست دادن بارداری پیش از هفته 20ام رشد در رحم).
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 32 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعاتی که در آنها شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی به 2 یا چند گروه درمان اختصاص داده می‌شوند) را شامل 5821 زن یا زوج وارد کردیم. شواهد تا اکتبر 2021 به‌روز است.
نتایج کلیدی
- انتقال جنین‌های «تازه» در مرحله بلاستوسیست (روز 5 تا 6) ممکن است منجر به موارد بیشتری از زنده‌زایی نسبت به زمانی شود که جنین‌های «تازه» در مرحله کلیواژ (روز 2 تا 3) منتقل می‌شوند. این بدان معناست که اگر 31% از زنان پس از انتقال جنین «تازه» در مرحله کلیواژ، موفق به زنده‌زایی شوند، آنگاه بین 32% و 41% از آنها پس از انتقال جنین «تازه» در مرحله بلاستوسیست موفق به زنده‌زایی خواهند شد.
- انتقال جنین‌های «تازه» در مرحله بلاستوسیست احتمالا منجر به بارداری‌های بالینی بیشتری می‌شود - که به صورت شواهدی از فعالیت قلب جنین در اسکن اولتراسوند تعریف می‌شود - نسبت به زمانی که جنین‌های «تازه» در مرحله کلیواژ منتقل می‌شوند. این بدان معنا است که اگر 39% از زنان پس از انتقال جنین «تازه» در مرحله کلیواژ موفق به بارداری بالینی شوند، آنگاه بین 42% و 47% از آنها پس از انتقال جنین «تازه» در مرحله بلاستوسیست موفق به بارداری بالینی خواهند شد.
- ما مطمئن نیستیم که انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست به نفع نرخ تجمعی بارداری بالینی است (یعنی بارداری‌هایی از هر دو چرخه تازه و ذوب شده ناشی از یک پروسیجر واحد برای جمع‌آوری تخمک).
- با وجود در نظر گرفتن همه مطالعاتی که اطلاعاتی را در این مورد گزارش کرده‌اند، مطمئن نیستیم که انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست نرخ بارداری چند-قلویی را در مقایسه با انتقال جنین در مرحله کلیواژ افزایش می‌دهد یا خیر.
- وقتی فقط شواهد به دست آمده را از مطالعاتی با کیفیت بالاتر و مطالعاتی را که تعداد جنین‌های مشابهی را در هر دو مرحله جنینی منتقل کردند در نظر گرفتیم، متوجه شدیم که نرخ بارداری چند-قلویی در گروه انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست بیشتر است.
- ما مطمئن نیستیم که انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست نرخ سقط جنین را در مقایسه با انتقال جنین در مرحله کلیواژ افزایش می‌دهد یا خیر.
مطالعات آتی باید نرخ زنده‌زایی، نرخ تجمعی زنده‌زایی و سقط جنین را گزارش کنند تا زنان، زوج‌ها و پزشکان‌شان بتوانند تصمیمات آگاهانه‌ای در مورد بهترین گزینه درمانی در دسترس بگیرند.
کیفیت شواهد
اطمینان پائین تا متوسطی نسبت به کیفیت شواهد مربوط به اغلب پیامدها داریم. محدودیت اصلی، عدم توانایی برخی از مطالعات در توصیف روش‌های قابل‌قبول برای تخصیص تصادفی زنان یا زوج‌ها به گروه‌های درمانی بود.
شواهدی با کیفیت پائین برای زنده‌زایی و شواهدی با کیفیت متوسط برای بارداری بالینی وجود دارد که نشان می‌دهد میان نرخ‌های بالاتر این موارد با انتقال جنین تازه در مرحله بلاستوسیست، نسبت به انتقال جنین تازه در مرحله کلیواژ، رابطه وجود دارد. ما مطمئن نیستیم که انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست باعث بهبود cCPR حاصل از چرخه‌های تازه و منجمد-ذوب شده پس از بازیابی یک تخمک واحد می‌شود یا خیر. بنابراین، اگرچه یک مزیت به نفع انتقال بلاستوسیست در چرخه‌های جنین تازه وجود دارد، برای دانستن اینکه مرحله انتقال بر نرخ‌های تجمعی زنده‌زایی و بارداری تاثیر می‌گذارد یا خیر، شواهد بیشتری مورد نیاز است. RCTهای آینده باید نرخ‌های زنده‌زایی، نرخ تجمعی زنده‌زایی و سقط جنین را گزارش کنند. آنها هم‌چنین باید زنان را با پیش‌آگهی ضعیف ارزیابی کنند تا کسانی که تحت فناوری کمک-باروری (ART) قرار می‌گیرند و ارائه‌دهندگان خدمات بتوانند تصمیمات آگاهانه‌ای در مورد بهترین گزینه درمانی در دسترس بگیرند.
پیشرفت‌های به دست آمده در محیط کشت جنین منجر به تغییر رویکرد در عملیات لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) از انتقال جنین در مرحله کلیواژ (cleavage stage) به انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست (blastocyst stage) شده است. منطق پشتیبانی‌کننده از انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست، بهبود وضعیت رحم (uterine) و هم‌زمانی جنینی (embryonic synchronicity) و ایجاد امکان خود-انتخابی از طریق جنین‌هایی با رشد و کیفیت بهتر (viable embryos) است، به‌طوری که منجر به نرخ‌های زنده‌زایی بهتر می‌شود.
تعیین اینکه انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست (روز 5 تا 6) در مقایسه با انتقال‌های جنین در مرحله کلیواژ (روز 2 تا 3) موجب بهبود نرخ زنده‌زایی (live birth rate; LBR) به ازای انتقال هر جنین تازه (fresh transfer) و دیگر پیامدهای مربوطه می‌شود یا خیر.
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های کنترل شده گروه زنان و باروری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO و CINAHL، را از زمان آغاز به کار تا اکتبر 2021 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام و فهرست منابع مطالعات بازیابی‌شده را نیز مورد جست‌وجو قرار دادیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به مقایسه اثربخشی IVF با انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست در برابر مرحله کلیواژ پرداختند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی توصیه‌شده توسط کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه ما عبارت بودند از LBR به ازای انتقال هر جنین تازه و نرخ تجمعی بارداری بالینی (cumulative clinical pregnancy rates; cCPR). پیامدهای ثانویه شامل نرخ بارداری بالینی (clinical pregnancy rate; CPR)، بارداری چند-قلویی، بارداری چند-قلویی با تعداد بالا، سقط جنین (همه پس از انتقال نخستین جنین)، شکست انتقال جنین، و اینکه جنین‌های بیشتر برای انتقال در زمانی دیگر (انتقال جنین فریز شده-ذوب شده) فریز شدند یا خیر، بودند. کیفیت کلی شواهد مربوط به مقایسه‌های اصلی را با استفاده از روش‌های درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) مورد ارزیابی قرار دادیم.
تعداد 32 RCT (شامل 5821 زوج یا زن) را وارد مرور کردیم.
نرخ زنده‌زایی پس از انتقال جنین تازه در گروه انتقال بلاستوسیست بالاتر بود (نسبت شانس (OR): 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.06 تا 1.51؛ I2 = 53%؛ 15 مطالعه، 2219 زن؛ شواهد با کیفیت پائین). این بدان معناست که اگر 31% از زنان پس از انتقال جنین تازه در مرحله کلیواژ، موفق به زنده‌زایی شوند، آنگاه بین 32% و 41% از آنها پس از انتقال جنین تازه در مرحله بلاستوسیست زنده‌زایی خواهند داشت.
ما مطمئن نیستیم که انتقال در مرحله بلاستوسیست cCPR را بهبود می‌بخشد یا خیر. آنالیز تعقیبی (post hoc) نشان داد که انجماد شیشه‌ای (vitrification) می‌تواند cCPR را افزایش دهد. این یک یافته جالب است که در صورت انتشار مطالعات بیشتر با استفاده از انجماد شیشه‌ای، انجام تحقیقات بیشتری را ایجاب می‌کند.
CPR در گروه انتقال بلاستوسیست پس از انتقال جنین تازه بالاتر بود (OR: 1.25؛ 95% CI؛ 1.12 تا 1.39؛ I2 = 51%؛ 32 مطالعه؛ 5821 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). این بدان معنا است که اگر 39% از زنان پس از انتقال جنین تازه در مرحله کلیواژ موفق به بارداری بالینی شوند، آنگاه بین 42% و 47% از آنها پس از انتقال جنین تازه در مرحله بلاستوسیست موفق به بارداری بالینی خواهند شد.
ما مطمئن نیستیم که انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست نرخ‌های بارداری چند-قلویی (OR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.33؛ I2 = 30%؛ 19 مطالعه، 3019 زن؛ شواهد با کیفیت پائین) یا سقط جنین (OR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.38؛ I2 = 24%؛ 22 مطالعه، 4208 زن؛ شواهد با کیفیت پائین) را افزایش می‌دهد یا خیر. این بدان معنا است که اگر 9% از زنان پس از انتقال جنین تازه در مرحله کلیواژ موفق به بارداری چند-قلویی شوند، آنگاه بین 8% و 12% از آنها پس از انتقال جنین تازه در مرحله بلاستوسیست موفق به بارداری چند-قلویی خواهند شد. با این حال، انجام آنالیز حساسیت محدود به مطالعاتی با نگرانی‌های اندک یا «برخی نگرانی‌ها» در مورد خطر سوگیری (bias)، در زیر-گروهی با تعداد مساوی از جنین‌های منتقل شده، نشان داد که انتقال بلاستوسیست احتمالا نرخ بارداری چند-قلویی را افزایش می‌دهد.
نرخ انجماد جنین (زمانی که جنین‌های اضافی فریز شده برای انتقال در زمانی دیگر وجود دارد) در گروه انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست کمتر بود (OR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.57؛ I2 = 84%؛ 14 مطالعه، 2292 زن؛ شواهد با کیفیت پائین). این بدان معناست که اگر 60% از زنان پس از انتقال در مرحله کلیواژ دارای جنین‌های فریز شده باشند، آنگاه بین 37% و 46% از آنها پس از انتقال در محله بلاستوسیست دارای جنین‌های فریز شده خواهند بود.
عدم-موفقیت در انتقال هر نوع جنین در گروه انتقال در مرحله بلاستوسیست بالاتر بود (OR: 2.50؛ 95% CI؛ 1.76 تا 3.55؛ I2 = 36%؛ 17 مطالعه؛ 2577 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). این بدان معناست که اگر 1% از زنان در انتقال برنامه‌ریزی شده جنین تازه در مرحله کلیواژ دچار عدم-موفقیت در انتقال جنین شوند، آنگاه بین 2% و 4% از آنها در انتقال برنامه‌ریزی شده جنین تازه در مرحله بلاستوسیست، دچار این عدم-موفقیت خواهند شد.
شواهد برای اکثر پیامدها از کیفیت پائینی برخوردار بودند. محدودیت اصلی عبارت بودند از عدم-دقت جدی و خطر سوگیری (bias) جدی، که با عدم-موفقیت در توصیف روش‌های تصادفی‌سازی قابل پذیرش ارتباط داشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.