پیام‌های کلیدی
• به نظر می‌رسد آزاتیوپرین (azathioprine) و 6-مرکاپتوپورین (mercaptopurine) برای درمان طولانی‌مدت کولیت اولسراتیو، که یک اختلال التهابی روده بزرگ است، موثرتر از دارونما (placebo) (قرص‌های ساختگی) باشند.
• شواهد کافی برای ارزیابی تاثیر آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین در ترکیب با دیگر داروها وجود ندارد.
کولیت اولسراتیو چیست، و آزاتیوپرین و 6-مرکاپتوپورین برای درمان آن موثرند؟
کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) یک اختلال التهابی مزمن روده بزرگ است. افزایش تعداد افراد مبتلا، این بیماری را به یک بار (burden) مراقبت‌های سلامت رو به رشد در سراسر جهان تبدیل می‌کند. شایع‌ترین نشانه‌های کولیت اولسراتیو، اسهال خونی و درد شکمی هستند. آزاتیوپرین و 6-مرکاپتوپورین دو دارو از نوع تیوپورین‌ها هستند، که تصور می‌شود التهاب ناشی از این بیماری را کاهش می‌دهند. داروهای جدیدتری اخیرا توسعه یافته‌اند، اما در بسیاری از کشورها تیوپورین‌ها هنوز هم اولین درمان ترجیحی برای مدیریت بالینی کولیت اولسراتیو هستند. هدف این مرور، بررسی ارزش تیوپورین‌ها در مقایسه با دیگر درمان‌های فعلی است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین در پیشگیری از عود نشانه‌ها در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو درمان‌شده، بهتر از دارونما (قرص‌های تقلبی) هستند یا خیر. ما هم‌چنین خواستیم استفاده از ترکیب آن‌ها را با دیگر داروها برای درمان موثرتر ارزیابی کنیم.
ما چه‌کاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که افراد را به‌صورت تصادفی در گروه‌های درمانی قرار داده و آزاتیوپرین خوراکی یا 6-مرکاپتوپورین را با دارونما (قرص‌های تقلبی) یا دیگر درمان‌ها (مزالازین (mesalazine)، 5-آمینوسالیسیلات (aminosalicylate)، متوتروکسات (methotrexate)، سیکلوسپورین (cyclosporin)، آفرزیس جذب گرانولوسیت-مونوسیت (granulocyte-monocyte adsorption apheresis)) مقایسه کردند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 10 مطالعه را پیدا کردیم که در مجموع شامل 468 فرد بالای 18 سال مبتلا به کولیت اولسراتیو بودند. دو مطالعه از آزاتیوپرین در ترکیب با دیگر داروها (آلوپورینول (allopurinol)، اینفلیکسیماب (infliximab)) استفاده کردند. همه مطالعات حداقل 12 ماه طول کشیدند.
نتایج اصلی
این مطالعات نشان دادند که آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین ممکن است برای پیشگیری از بازگشت بیماری پس از پاسخ فرد به درمان (درمان نگهدارنده (maintenance treatment)) بهتر از دارونما باشند.
ما مطمئن نیستیم که درمان با آزاتیوپرین در مقایسه با دارونما، باعث می‌شود افراد بیشتری به دلیل عوارض جانبی، درمان خود را متوقف کنند یا خیر.
شواهد نشان می‌دهد که 6-مرکاپتوپورین در پیشگیری از عود کولیت اولسراتیو بهتر از 5-آمینوسالیسیلات عمل می‌کند، اما ما به این شواهد اعتماد کمی داریم زیرا از یک مطالعه کوچک به دست آمدند. هیچ اطلاعاتی برای مقایسه بی‌خطری مصرف 6-مرکاپتوپورین در برابر 5-آمینوسالیسیلات در دسترس نبود.
آیا آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین-6 بی‌خطر هستند؟
افرادی که این داروها را مصرف می‌کردند، دچار عوارض جانبی زیادی نشدند. بااین‌حال، عوارض جانبی جدی مانند پانکراتیت (التهاب لوزالمعده که باعث درد شدید شکم می‌شود) و سرکوب مغز استخوان (عدم تولید سلول‌های خونی طبیعی) می‌توانند رخ دهند. بیمارانی که این داروها را دریافت می‌کنند باید به‌طور منظم برای بررسی اثربخشی دارو و عوارض جانبی آن‌ها تحت نظر قرار داشته باشند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
میزان اعتماد ما به شواهد عمدتا در سطح پائین است زیرا مطالعات کوچک بودند، و برخی از مطالعات ارزیابی‌شده، تمام داده‌های مورد نظر ما را گزارش نکردند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا می 2023 به‌روز است.
Read the full abstract
حفظ دوره بهبودی در بیماری التهابی روده (inflammatory bowel disease; IBD) از نظر سیر بیماری و پیش‌آگهی طولانی‌مدت ضروری است. تیوپورین‌های (thiopurine) آزاتیوپرین (azathioprine) و 6-مرکاپتوپورین (mercaptopurine) از دیرباز در درمان کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis; UC) استفاده شده‌اند، اما گزینه‌های درمانی بیشتری توسعه یافته‌اند. این مرور، یک نسخه به‌روزشده و گسترش‌یافته از مروری است که آخرین‌بار در سال 2016 منتشر شد.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف آزاتیوپرین و 6-مرکاپتوپورین در رژیم‌های تک‌درمانی (monotherapy) یا درمانی ترکیبی در مقایسه با دارونما (placebo) یا گروه‌های کنترل فعال برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو.
روش‌های جست‌وجو
ما پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (تا می 2023)، ClinicalTrials.gov (تا می 2023)، Embase (تا آگوست 2022)، MEDLINE (تا می 2023) و WHO ICTRP (تا می 2023) را جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مطالعات واردشده را بررسی کرده و، در صورت نیاز، برای درخواست داده‌ها یا اطلاعات بیشتر با نویسندگان تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) با حداقل دوره 24 هفته واجد شرایط بودند که آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین را با دارونما یا هر داروی دیگری مقایسه کردند، یا روش‌های درمانی مختلف آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین را، در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو خاموش در هر سنی مقایسه کردند. ما در صورتی مطالعاتی را با جمعیت‌های مختلط IBD یا با دوره القای قبلی وارد کردیم که نتایج جداگانه‌ای از شرکت‌کنندگان مبتلا به کولیت اولسراتیو در فاز بهبودی در دسترس بود یا قابل محاسبه بودند. پیامد اولیه مورد نظر، شکست در حفظ بهبودی بالینی یا در بررسی آندوسکوپی (عود یا relapse) بود. پیامدهای ثانویه شامل تغییر در فعالیت بیماری، کیفیت زندگی، بستری شدن در بیمارستان، نیاز به جراحی، روزهای مرخصی از کار، عوارض جانبی، و انصراف از ادامه درمان به دلیل عوارض جانبی بودند.
گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم داده‌ها را با استفاده از فرم‌های استاندارد استخراج کردند، هرگونه اختلاف‌نظر را با اجماع حل کردند، و کیفیت مطالعه را با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین (RoB 2) ارزیابی کردند. ما آنالیز‌های جداگانه‌ای را بر اساس نوع کنترل انجام دادیم، خطر نسبی (risk ratio; RR) تجمعی یا تفاوت خطر (risk difference; RD) را با استفاده از مدل اثر ثابت (fixed-effect model) محاسبه کردیم، مگر اینکه احتمال ناهمگونی (heterogeneity) وجود داشت، و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
ما 10 مطالعه را، شامل 468 شرکت‌کننده بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو، در این مرور وارد کردیم. خطر سوگیری در این مطالعات برای اکثر پیامدها پائین بود، اما برخی از پیامدها را به دلیل اطلاعات ناکافی در مورد پنهان‌سازی تخصیص (concealment of allocation) و اندازه‌گیری پیامد، دارای نگرانی‌ها یا با خطر بالای سوگیری در نظر گرفتیم.
بر اساس نتایج پنج مطالعه کنترل‌شده با دارونما، آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین ممکن است خطر عدم موفقیت در حفظ بهبودی را کاهش دهند. در گروه تیوپورین، 45% (64/143) از شرکت‌کنندگان در مقایسه با 67% (96/143) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارونما، نتوانستند وضعیت بهبودی خود را حفظ کنند (RR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 0.82؛ 5 مطالعه، 286 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
سه مطالعه خروج بیماران را از مطالعه به دلیل ابتلا به عوارض جانبی گزارش کردند. از شرکت‌کنندگان تحت درمان با آزاتیوپرین، 4% (3/80) در مقایسه با 0% (0/82) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما، به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند (RD: 0.04؛ 95% CI؛ 0.02- تا 0.09؛ 3 مطالعه، 162 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
در مقایسه 6-مرکاپتوپورین با 5-آمینوسالیسیلات (aminosalicylate)، شواهد از قطعیت پائینی برخوردار است. بر اساس نتایج یک کارآزمایی سه-بازویی، 27% (3/11) از شرکت‌کنندگان گروه 6-مرکاپتوپورین در مقایسه با 100% (2/2) از شرکت‌کنندگان گروه 5-آمینوسالیسیلات، نتوانستند فاز بهبودی خود را حفظ کنند (RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.97؛ 1 مطالعه، 13 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). این کارآزمایی شامل یک مرحله القایی نیز بود؛ ما فقط نتایج مربوط به شرکت‌کنندگان را در دوره بهبودی وارد کردیم.
کارآزمایی واحدی که 6-مرکاپتوپورین را با 5-آمینوسالیسیلات مقایسه کرد، داده‌های جداگانه‌ای را در مورد عوارض جانبی و انصراف از ادامه درمان به دلیل عوارض جانبی برای زیرگروهی که القای موفقیت‌آمیز بهبودی را داشتند، گزارش نکرد، بنابراین ما نتوانستیم این پیامدها را برای این مقایسه آنالیز کنیم.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که درمان با آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین ممکن است برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو موثرتر از دارونما باشد. برای ارزیابی ارزش پایش درمانی دارو و تاثیرات روش‌های مختلف درمان بر بی‌خطری مداخله در طولانی‌مدت، انجام تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
