سوال مطالعه مروری
عوامل آنتی‌فیبرینولیتیک (antifibrinolytic agents) برای کاهش خونریزی از طریق مهار آنزیم‌های حل کننده لخته اندومتریال (در دیواره رحم) طراحی شده‌اند؛ پژوهشگران کاکرین شواهد مربوط به تاثیر این داروها (از جمله ترانکسامیک اسید (tranexamic acid; TXA) را در برابر دارونما (placebo) و سایر درمان‌های دارویی در زنان مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی (heavy menstrual bleeding; HMB) تعریف شده به صورت از دست دادن بیشتر از 80 میلی‌لیتر خون (> 80 mL) به ازای هر چرخه قاعدگی) مرور کردند.
پیشینه
عوامل آنتی‌فیبرینولیتیک (از جمله ترانکسامیک اسید، TXA) به طور متداول برای مدیریت HMB استفاده می‌شوند. با وجود این، از گذشته تاکنون، نگرانی‌های وجود داشته مبنی بر اینکه این عوامل ممکن است منجر به شکل‌گیری لخته‌های خونی (blood clots) خطرناک در پاها یا ریه‌ها شوند. تنوعی از سایر داروها وجود دارند که می‌توانند برای درمان HMB استفاده شوند. ما مزایا و خطرات این درمان‌ها را مقایسه کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
13 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را به دست آوردیم که به مقایسه داروی آنتی‌فیبرینولیتیک با یک درمان دارویی مختلف، در مجموع با 1312 زن مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی پرداخته بودند. شواهد تا نوامبر 2017 به‌روز است.
نتایج کلیدی
داروی آنتی‌فیبرینولیتیک ممکن است HMB را در زنان 15 تا 50 ساله، بدون افزایش قابل توجه در نرخ حوادث جانبی، بهبود دهد. شواهد نشان می‌دهد که کاهشی معادل 40% تا 50% در مقدار خون از دست داده شده در دوره قاعدگی به ازای هر چرخه قاعدگی برای شرکت‌کنندگان تحت درمان با TXA وجود دارد. درمان آنتی‌فیبرینولیتیکی در بهبود از دست دادن HMB نسبت به سایر درمان‌های دارویی، به استثنای سیستم داخل رحمی لوونورژسترل (levonorgestrel intrauterine system)، وسیله پلاستیکی کارگذاشتنی در درون رحم که برای پیشگیری از لقاح (conception) هورمون آزاد می‌کند، بهتر بود.
شواهد پیشنهاد می‌کنند در صورتی که 10.9% از زنان دریافت کننده دارونما بهبودی را در HMB گزارش کنند، آنگاه 36.3% از زنان دریافت کننده TXA بهبودی را در HMB گزارش خواهند کرد.
TXA احتمالا کیفیت زندگی زنان مبتلا به HMB را بهبود می‌دهد.
ما هیچ شواهدی را مبنی بر افزایش عوارض جانبی (شامل تشکیل لخته‌های خونی تهدید کننده زندگی) در زنان دریافت کننده درمان آنتی‌فیبرینولیتیکی در مقایسه با دارونما یا سایر درمان‌های مورد استفاده برای HMB نیافتیم. دو مطالعه رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی را اندازه‌گیری کرده بودند: متاسفانه این مطالعات تعداد شرکت‌کننده کافی را برای ایجاد تمایز تاثیر واقعی از یک اندازه خاص از شانس مطلق نداشتند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از: خطر سوگیری (bias)، به دلیل آگاهی شرکت‌کنندگان/پژوهشگران از نوع درمان دریافتی (که تحت عنوان عدم کورسازی (blinding) شناخته می‌شود)، یا عدم گزارش‌دهی بسیار شفاف روش‌های مطالعه؛ عدم دقت (imprecision) (یعنی دور بودن اندازه‌گیری‌های تکراری از یکدیگر) و ناهمگونی (یعنی افزایش رو به رشد توزیع حجم نمونه حول‌و‌حوش مقدار پارامتر واقعی، هم‌زمان با افزایش حجم نمونه).
درمان آنتی‌فیبرینولیتیک (از جمله TXA) در مقایسه با دارونما، NSAIDها، پروژستوژن لوتئال، اتامسیلات، یا داروهای گیاهی برای درمان HMB اثربخش به نظر می‌رسد، اما ممکن است نسبت به LIUS اثربخشی کمتری داشته باشد. برای تعیین اینکه آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها با افزایش خطر بروز حوادث جانبی ارتباط داشتند یا خیر، داده‌های بسیار کمی برای بیشتر مقایسه‌ها وجود داشت و بیشتر مطالعات به طور خاص ترومبوآمبولی را به عنوان یک پیامد دربرنمی‌گرفتند.
خونریزی شدید قاعدگی (heavy menstrual bleeding; HMB) یک مساله جسمانی و اجتماعی مهم برای زنان است. درمان خوراکی برای HMB عبارتند از داروهای آنتی‌فیبرینولیتیک (antifibrinolytic drugs)، که برای کاهش خونریزی از طریق مهار آنزیم‌های حل کننده لخته خونی (antifibrinolytic drugs) در اندومتر طراحی شده‌اند.
از گذشته تاکنون، نگرانی‌هایی وجود داشته مبنی بر اینکه استفاده از آنتی‌فیبرینولیتیک ترانکسامیک اسید (tranexamic acid; TXA) برای HMB ممکن است خطر بیماری ترومبوآمبولی وریدی را افزایش دهد. این یک چترواژه (umbrella term) برای ترومبوز وریدی عمقی (لخته‌های خونی در عروق خونی پاها) و آمبولی ریوی (لخته‌های خونی در عروق خونی ریه‌ها) است.
تعیین اثربخشی و ایمنی داروهای آنتی‌فیبرینولیتیک به عنوان درمانی برای خونریزی شدید قاعدگی
ما در نوامبر 2017 پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را همراه با بررسی منابع جست‌وجو کردیم و با نویسندگان مطالعه و متخصصان در این زمینه برای یافتن مطالعات بیشتر تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به مقایسه عوامل آنتی‌فیبرینولیتیک در برابر دارونما (placebo)، عدم درمان یا سایر درمان‌های دارویی در زنان سن باروری مبتلا به HMB پرداخته بودند. دوازده مطالعه از TXA و یک مطالعه از پیش‌داروی TXA (Kabi) استفاده کرده بودند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی موردانتظار کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مرور شامل از دست دادن خون قاعدگی (menstrual blood loss; MBL)، بهبود در HMB و رویدادهای ترومبوآمبولیک بود.
ما 13 RCT (1312 شرکت‌کننده تجزیهوتحلیل شده) را وارد مرور کردیم. کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود: محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر سوگیری (bias) (مرتبط با عدم کورسازی و گزارش‌دهی ضعیف روش‌های مطالعاتی)، عدم دقت (imprecision) و ناهمگونی.
آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها (TXA یا Kabi) در برابر عدم درمان یا دارونما
در مقایسه با دارونما، آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها با میانگین خون از دست داده شده کمتر (MD: 53.20- میلی‌لیتر به ازای هر چرخه (mL per cycle)؛ 95% CI؛ 62.70- تا 43.70-؛ I² = 8%؛ 4 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 565؛ شواهد با کیفیت متوسط) و نرخ‌های بهبودی بالاتر (RR: 3.34؛ 95% CI؛ 1.84 تا 6.09؛ 3 RCTS؛ شرکت‌کنندگان = 271؛ شواهد با کیفیت متوسط) ارتباط داشتند. این یافته نشان می‌دهد در صورتی که 11% از زنان بدون درمان بهبود یابند، آنگاه 43% تا 63% از زنانی که داروهای آنتی‌فیبرینولیتیک دریافت می‌کنند، بهبود خواهند یافت. هیچ گونه شواهد شفافی مبنی بر وجود تفاوت بین گروه‌ها از نظر حوادث جانبی وجود ندارد (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.18؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 297؛ شواهد با کیفیت پائین). فقط یک رویداد ترومبوآمبولیک در دو مطالعه اتفاق افتاده بود که این پیامد را گزارش کرده بودند.
TXA در برابر پروژستوژن‌ها (progestogens)
هیچ گونه شواهد شفافی مبنی بر وجود تفاوت بین گروه‌ها از نظر میانگین خون از دست داده شده، اندازه‌گیری شده با استفاده از چارت ارزیابی میزان خونریزی پیکتوریال (Pictorial Blood Assessment Chart; PBAC) وجود نداشت (MD: -12.22 درجه به ازای هر چرخه؛ 95% CI؛ 30.8- تا 6.36؛ I² = 0%؛ 3 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 312؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، اما TXA با احتمال بهبودی بالاتر ارتباط داشت (RR: 1.54؛ 95% CI؛ 1.31 تا 1.80؛ I² = 32%؛ 5 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 422؛ شواهد با کیفیت پائین). این یافته نشان می‌دهد در صورتی که 46% از زنان تحت درمان با پروژستوژن‌ها بهبود پیدا کنند، آنگاه 61% تا 83% از زنان تحت درمان با TXA بهبود خواهند یافت.
حوادث جانبی در گروه TXA کمتر شایع بودند (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.94؛ I² = 28%؛ 4 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 349؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی در هیچ یک از گروه‌ها گزارش نشده بود.
TXA در برابر داروهای غیر-استروئیدی ضد-التهابی (non‐steroidal anti‐inflammatory drugs; NSAIDs)
TXA با کاهش میانگین خون از دست داده شده (MD: -73.00 میلی‌لیتر به ازای هر چرخه؛ 95% CI؛ 123.35- تا 22.65-؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 49؛ شواهد با کیفیت پائین) و احتمال بهبودی بالاتر (RR: 1.43؛ 95% CI؛ 1.18 تا 1.74؛ I2 = 0%؛ 2 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 161؛ شواهد با کیفیت پائین) همراه بود. این یافته نشان می‌دهد در صورتی که 61% از زنان تحت درمان با NSAID ها بهبود پیدا کنند، آنگاه 71% تا 100% از زنان تحت درمان با TXA بهبود خواهند یافت. حوادث جانبی شایع نبودند و هیچ گونه داده قابل مقایسه‌ای در دسترس نبود. هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی گزارش نشده بود.
TXA در برابر اتامسیلات (ethamsylate)
TXA با کاهش میانگین خون از دست داده شده ارتباط داشت (MD: -100 میلی‌لیتر به ازای هر چرخه؛ 95% CI؛ 141.82- تا 58.18-؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 53؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما شواهد برای تعیین اینکه از نظر نرخ‌های بهبودی بین گروه‌ها (RR: 1.56؛ 95% CI؛ 0.95 تا 2.55؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 53؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز حوادث جانبی (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.19 تا 3.15؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 53؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) تفاوتی وجود داشته یا خیر، کافی نبود.
TXA در برابر داروهای گیاهی (herbal medicines) (سفوف هبیس (Safoof Habis) و پونیکا گرانوم (Punica granatum))
TXA با کاهش میانگین نمره PBAC پس از سه ماه از درمان ارتباط داشت (MD: -23.90 درجه (pts) به ازای هر چرخه؛ 95% CI؛ 31.92- تا 15.88-؛ I² = 0%؛ 2 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 121؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ گونه داده‌ای درباره نرخ‌های بهبودی در دسترس نبودند. TXA با کاهش میانگین نمره PBAC پس از سه ماه از اتمام فاز درمانی ارتباط داشت (MD: -10.40 درجه به ازای هر چرخه؛ 95% CI؛ 19.20- تا 1.60-؛ I² قابل اجرا نیست؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 84؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). شواهد کافی برای تعیین اینکه نرخ‌های بروز حوادث جانبی میان گروه‌ها متفاوت بوده یا خیر، وجود نداشت (RR: 2.25؛ 95% CI؛ 0.74 تا 6.80؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 94؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی گزارش نشده بود.
TXA در برابر سیستم داخل رحمی لوونورژسترل (levonorgestrel intrauterine system)
TXA با میانه نمره PBAC بالاتری نسبت به LIUS (تفاوت میانه: 125.5 درجه؛ 1 RCT؛ شرکت‌کننده: 42؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و احتمال بهبودی پائین‌تر (RR: 0.43؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.77؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 42؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) ارتباط داشت. این یافته نشان می‌دهد در صورتی که 85% از زنان درمان شده با LIUS بهبود پیدا کنند، آنگاه 20% تا 65% از زنان درمان شده با TXA بهبود خواهند یافت. شواهد کافی برای تعیین اینکه نرخ‌های بروز حوادث جانبی بین گروه‌ها متفاوت است یا خیر، وجود نداشت (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.25 تا 2.80؛ 1 RCT؛ شرکت‌کنندگان = 42؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ موردی از رویداد ترومبوآمبولیکی گزارش نشده بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.