نقش داروهای حل‌کننده لخته خونی در درمان مراحل اولیه سکته مغزی ایسکمیک

سوال مطالعه مروری

ما می‌خواستیم بی‌خطری و اثربخشی داروهای حل‌کننده لخته خونی (ترومبولیتیک) را در برابر دارونما (placebo) یا عدم-درمان در مراحل اولیه سکته مغزی ایسکمیک مقایسه کنیم تا ببینیم که این دسته از داروها پیامد پس از سکته مغزی را بهبود می‌بخشند یا خیر.

پیشینه

اغلب سکته‌های مغزی به دلیل انسداد یک شریان در مغز توسط لخته خونی ایجاد می‌شوند. اعمال درمان سریع با داروهای حل‌کننده لخته خونی (ترومبولیتیک) می‌تواند جریان خون را پیش از آسیب‌های عمده مغزی بازگرداند و به این معنی باشد که احتمال بهبودی خوب پس از سکته مغزی در افراد بیشتر خواهد بود. با این حال، داروهای ترومبولیتیک ممکن است باعث خونریزی جدی در مغز شوند که می‌تواند کشنده باشد. درمان ترومبولیتیک اکنون در بسیاری از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده با موضوع سکته مغزی ایسکمیک حاد مورد ارزیابی قرار گرفته است. داروی ترومبولیتیک آلتپلاز برای استفاده طی سه ساعت پس از سکته مغزی در ایالات متحده و کانادا و طی 4.5 ساعت در اکثر کشورهای اروپایی مجوز دریافت کرده است. تعداد افرادی که این درمان را به طور متوالی دریافت می‌کنند در حال افزایش است.

ویژگی‌های مطالعه

در جست‌وجوی‌های انجام شده تا نوامبر 2013، تعداد 27 کارآزمایی را با مجموع 10,187 شرکت‌کننده شناسایی کردیم. بیشتر داده‌ها از کارآزمایی‌هایی به‌دست می‌آیند که دارویی (فعال‌کننده پلاسمینوژن بافت نوترکیب (recombinant tissue Plasminogen Activator; rt-PA)) را تست کردند که تا شش ساعت پس از سکته مغزی ایسکمیک حاد از طریق ورید تزریق می‌شود، اما چندین داروی دیگر نیز در زمان‌های مختلف برای درمان پس از سکته مغزی تست شده و به جای ورید بازو به داخل شریان مغزی تزریق شدند. همه کارآزمایی‌ها یک داروی حل‌کننده لخته خونی را با یک گروه دارونما (placebo) (کنترل) مقایسه کردند. بیشتر کارآزمایی‌ها شامل شركت‌كنندگان مبتلا به سکته مغزی متوسط تا شدید بودند. همه کارآزمایی‌ها در بیمارستان‌هایی انجام شدند که برای درمان افراد مبتلا به سکته مغزی مجهز بودند. وجود تفاوت بین کارآزمایی‌ها به این معناست که همه کارآزمایی‌ها اطلاعاتی را راجع به همه پیامدها ارائه نکردند، اما از همه داده‌های موجود استفاده کردیم. اکثر کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگان پس از انجام اسکن توموگرافی کامپیوتری (computed tomography; CT) مغز بودند که خونریزی مغزی را به‌عنوان علت بروز نشانه‌ها رد کرده بود (در چند کارآزمایی به جای آن از اسکن رزونانس مغناطیسی مغزی (magnetic resonance brain scanning) استفاده شد).

نتایج کلیدی

بین کارآزمایی‌های قبلی و کارآزمایی اخیر اضافه‌شده در این به‌روزرسانی (IST-3) برای همه پیامدهای اصلی، و بین 12 کارآزمایی که rt-PA و 15 کارآزمایی که دیگر داروهای حل‌کننده لخته خونی را تست کردند، توافق کلی وجود دارد. تفاوت اصلی بین کارآزمایی‌های IST-3 و کارآزمایی‌های قبلی این بود که IST-3 شرکت‏‌کنندگان بالای 80 سال بیشتری داشت. درمان حل‌کننده لخته خونی می‌تواند خطر وابستگی طولانی-مدت به دیگران را برای انجام فعالیت‌های روزانه کاهش دهد، علیرغم افزایش خطر خونریزی در مغز که خطر مرگ‌ومیر زودهنگام را نیز بیشتر می‌کند. هنگامی که خطر خونریزی اولیه از بین رفت، در سه یا شش ماه پس از سکته مغزی، افرادی که داروهای حل‌کننده لخته خونی مصرف کردند احتمال بیشتری داشت که سکته مغزی آنها بهبود یافته و مستقل شوند، به خصوص اگر طی سه ساعت اول پس از سکته مغزی تحت درمان قرار گرفته بودند. منفعت حاصل از درمان برای افراد مسن به اندازه افراد جوان است. تجویز آسپرین هم‌زمان با داروهای حل‌کننده لخته خونی، خطر خونریزی را افزایش می‌دهد و باید از آن اجتناب شود. آنالیزهای بیشتر عوامل داده‌های فردی بیمار مانند یافته‌های اسکن مغز پیش از درمان و روش‌های مختلف انجام درمان، ممکن است اطلاعات بیشتری را نسبت به داده‌های خلاصه‌ای که در اینجا استفاده کردیم، ارائه دهند. در عین حال، افرادی که فکر می‌کنند دچار سکته مغزی شده‌اند باید سریعا به بیمارستان بروند، توسط پزشک متخصص در زمینه سکته مغزی ارزیابی شوند، اسکن مغزی انجام دهند و درمان انحلال لخته خونی را در سریع‌ترین زمانی که امکان‌پذیر است، دریافت کنند. آنها نباید فکر کنند که برای درمان «بیش از حد پیر» هستند. در صورتی که درمان طی سه ساعت پس از وقوع سکته مغزی شروع شود موثرتر است و اگر تا 4.5 ساعت پس از سکته مغزی تجویز شود، به‌طور قطع باعث بهبود پیامد می‌شود، اما تاثیرات درمان پس از این مدت چندان واضح نیست و هنوز هم کارآزمایی‌ها در حال بررسی آن هستند. اطلاعات بیشتری از کارآزمایی‌هایی شامل افراد مبتلا به سکته مغزی خفیف مورد نیاز است تا ببینیم که مزیت داروهای حل‌کننده لخته خونی بیش از خطر خونریزی است یا خیر.

کیفیت شواهد

اکثر شواهد از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای به دست آمد که توسط متخصصان سکته مغزی و به خوبی انجام شده بودند. برخی از کارآزمایی‌ها (8/27) توسط شرکت‌هایی انجام شدند که داروهای حل‌کننده لخته خونی را تولید می‌کردند، اما بیشتر کارآزمایی‌ها (19/27، شامل اکثر شرکت‌کنندگان) توسط دولت یا منابع خیریه مستقل از شرکت‌های دارویی تامین مالی شدند. این نتایج برای طیف گسترده‌ای از افراد با شدت‌های مختلفی از سکته مغزی و دیگر بیماری‌ها قابل استفاده است.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

درمان ترومبولیتیک تجویز شده تا شش ساعت پس از سکته مغزی، نسبت افراد فوت‌شده یا دچار وابستگی را کاهش می‌دهد. بیمارانی که طی سه ساعت اول تحت درمان قرار می‌گیرند، به‌طور قابل‌توجهی مزیت بیشتری نسبت به درمان دیرهنگام دارند. علیرغم افزایش خونریزی داخل-جمجمه‌ای علامت‌دار، بیشتر شدن مرگ‌ومیر در هفت تا 10 روز، و مرگ‌ومیر در پیگیری نهایی، این مزیت کلی آشکار بود (به استثنای کارآزمایی‌هایی که rt-PA را تست کردند، که تاثیری بر مرگ‌ومیر در دوره پیگیری نهایی نداشت). انجام کارآزمایی‌های بیشتری برای شناسایی آخرین بازه زمانی (time window) لازم است، هم‌چنین برای دانستن اینکه ترومبولیز برای افراد مبتلا به سکته مغزی خفیف مزیتی به همراه دارد یا خیر، و برای یافتن راه‌هایی برای کاهش خونریزی داخل-جمجمه‌ای علامت‌دار و مرگ‌ومیرها، و شناسایی محیطی که در آن ترومبولیز ممکن است در عملکرد معمول انجام شود.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

اغلب سکته‌های مغزی به دلیل انسداد یک شریان در مغز توسط لخته خونی ایجاد می‌شوند. درمان سریع با داروهای ترومبولیتیک می‌تواند جریان خون را پیش از وقوع آسیب عمده مغزی بازیابی کرده و در برخی افراد ریکاوری پس از سکته مغزی را بهبود بخشد. با این حال، داروهای ترومبولیتیک هم‌چنین می‌توانند باعث خونریزی جدی در مغز شوند که می‌تواند وضعیت کشنده‌ای باشد. یک دارو، فعال‌کننده پلاسمینوژن بافتی نوترکیب (recombinant tissue plasminogen activator; rt-PA)، برای استفاده در بیماران منتخب طی 4.5 ساعت پس از سکته مغزی در اروپا و طی سه ساعت در ایالات متحده مجوز تجویز و استفاده دارد. محدودیت سنی بالای 80 سال در برخی کشورها و محدودیت سکته مغزی عمدتا غیر-شدید در برخی کشورها وجود دارد. از آخرین باری که این مرور در سال 2009 به‌روز شد، چهل درصد داده‌های بیشتری در دسترس است.

اهداف: 

تعیین اینکه آیا، و در چه شرایطی، درمان ترومبولیتیک ممکن است یک درمان موثر و بی‌خطر برای درمان سکته مغزی ایسکمیک حاد باشد.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سکته مغزی (stroke) در کاکرین (آخرین جست‌وجو در نوامبر 2013)؛ MEDLINE (1966 تا نوامبر 2013) و EMBASE (1980 تا نوامبر 2013) را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و مجلات را به صورت دستی جست‌وجو کرده، فهرست منابع را جست‌وجو کرده، و با شرکت‌های داروسازی و نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده در مورد هر گونه عامل ترومبولیتیک در مقایسه با کنترل‌کننده در افراد مبتلا به سکته مغزی ایسکمیک قطعی برای ورود مناسب بودند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور معیارهای ورود را اعمال کرده، داده‌ها را استخراج و کیفیت کارآزمایی را مورد ارزیابی قرار دادند. داده‌های استخراج شده را با محققین همه کارآزمایی‌های اصلی تائید کرده و در صورت موجود بودن، داده‌های منتشر نشده بیشتری را به دست آوردیم.

نتایج اصلی: 

تعداد 27 کارآزمایی را شامل 10,187 شرکت‌کننده وارد مرور کردیم که اوروکیناز (urokinase)، استرپتوکیناز (streptokinase)؛ rt-PA، پرو-اوروکیناز نوترکیب (recombinant pro-urokinase) یا دزموتپلاز (desmoteplase) را تست کردند. چهار کارآزمایی از تجویز داخل-شریانی استفاده کردند، در حالی که مابقی موارد مسیر داخل-وریدی را به کار گرفتند. بیشتر داده‌ها از کارآزمایی‌هایی می‌آیند که درمان را تا شش ساعت پس از سکته مغزی شروع کردند. حدود 44% از کارآزمایی‌ها (حدود 70% از شرکت‌کنندگان) rt-PA داخل-وریدی را تست کردند. در مطالعات قبلی تعداد بسیار کمی از شرکت‌کنندگان (0.5%) بالای 80 سال سن داشتند؛ در این نسخه به‌روز شده، 16% از شرکت‌کنندگان به دلیل گنجاندن IST-3 بالای 80 سال سن دارند (53% از شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی بالای 80 سال سن داشتند). کارآزمایی‌هایی که اخیرا منتشر شده‌اند از روش تصادفی‌سازی رایانه‌ای استفاده کردند، بنابراین نسبت به نسخه‌های قبلی مرور احتمال کمتری از عدم تعادل در خط پایه وجود دارد. بیش از 50% از کارآزمایی‌ها معیارهای پنهان‌سازی درجه بالا را داشتند؛ موارد کمی طی دوره پیگیری برای پیامدهای اصلی از دست رفتند.

درمان ترومبولیتیک که عمدتا تا شش ساعت پس از سکته مغزی ایسکمیک انجام شد، به‌طور قابل‌توجهی نسبت شرکت‌کنندگان فوت‌شده یا دچار وابستگی (مقیاس اصلاح شده رنکین (Rankin): 3 تا 6) را در سه تا شش ماه پس از سکته مغزی کاهش داد (نسبت شانس (OR): 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 0.93). درمان ترومبولیتیک خطر خونریزی داخل-جمجمه‌ای علامت‌دار (OR: 3.75؛ 95% CI؛ 3.11 تا 4.51)، مرگ‌ومیر زودهنگام (OR: 1.69؛ 95% CI؛ 1.44 تا 1.98؛ 13 کارآزمایی، 7458 شرکت‌کننده) و مرگ‌ومیر در سه تا شش ماه پس از وقوع سکته مغزی (OR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.30) را افزایش داد. مرگ‌ومیر زودهنگام پس از دریافت ترومبولیز بیشتر به خونریزی داخل-جمجمه‌ای مربوط می‌شود. درمان طی سه ساعت پس از سکته مغزی در کاهش مرگ‌ومیر یا ایجاد وابستگی به دیگران موثرتر بود (OR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.79)، بدون اینکه مرگ‌ومیر را افزایش دهد (OR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.21؛ 11 کارآزمایی، 2187 شرکت‌کننده). بین کارآزمایی‌ها ناهمگونی وجود داشت. مصرف هم‌زمان داروهای آنتی‌ترومبوتیک خطر مرگ‌ومیر را افزایش می‌دهد. کارآزمایی‌هایی که به بررسی rt-PA پرداختند، با ناهمگونی قابل‌توجهی، کاهش معنی‌داری را در مرگ‌ومیر یا وابستگی به دیگران با درمان تا شش ساعت نشان دادند (OR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.77 تا 0.93؛ P = 0.0006؛ 8 کارآزمایی، 6729 شرکت‌کننده)؛ دریافت درمان طی سه ساعت، بدون ناهمگونی، سودمندتر بود (OR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.80؛ P < 0.0001؛ 6 کارآزمایی، 1779 شرکت‌کننده). منفعت مداخله برای شرکت‌کنندگان بالای 80 سال و کمتر از 80 سال یکسان بود، به‌ویژه اگر طی سه ساعت پس از سکته مغزی تحت درمان قرار می‌گرفتند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری