نقش آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین در حفظ وضعیت بهبودی در بیماری کرون

بیماری کرون چیست؟
بیماری کرون یک بیماری التهابی مزمن طولانی-مدت روده است که می‌تواند هر بخشی را از دستگاه گوارش از دهان تا آنوس درگیر کند. نشانه‌های این وضعیت عبارت‌اند از درد شکمی، اسهال و کاهش وزن. هنگامی که افراد مبتلا به بیماری کرون دچار نشانه‌های آن می‌شوند، این بیماری «فعال (active)» در نظر گرفته می‌شود. دوره‌هایی که نشانه‌ها متوقف می‌شوند، «بهبودی» نامیده می‌شوند.

آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین-6 چه هستند؟
آزاتیوپرین و 6- مرکاپتوپورین داروهای خوراکی هستند که پاسخ‌های ایمنی بدن را کاهش داده و ممکن است التهاب مرتبط با بیماری کرون را کاهش دهند.

پژوهشگران چه موضوعی را بررسی کردند؟
محققان بررسی کردند که تجویز آزاتیوپرین یا 6- مرکاپتوپورین بهبودی را در افراد مبتلا به بیماری کرون غیر-فعال حفظ می‌کند یا خیر و اینکه مصرف این داروها مضراتی (عوارض جانبی) به همراه دارند یا خیر. محققان کلیه متون علمی پزشکی را تا 30 جون 2015 جست‌وجو کردند.

پژوهشگران به چه نتایجی دست یافتند؟
پژوهشگران 11 مطالعه را با مجموع 881 شرکت‌کننده شناسایی کردند. هفت مطالعه شامل 532 شرکت‌کننده آزاتیوپرین را با دارونما (داروی تقلبی مانند قرص قند) مقایسه کردند. دو مطالعه شامل 166 شرکت‌کننده، آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین را با آمینوسالیسیلات‌ها (داروهای ضد-التهابی مزالازین یا سولفاسالازین) مقایسه کردند. یک مطالعه شامل 77 شرکت‌کننده، آزاتیوپرین را با بودزوناید (یک داروی استروئیدی) مقایسه کرد. یک مطالعه شامل 31 شرکت‌کننده، 6-مرکاپتوپورین را با متوتروکسات (یک داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی) مقایسه کرد. یک مطالعه شامل 36 شرکت‌کننده، درمان ترکیبی آزاتیوپرین و اینفلیکسیماب (یک داروی بیولوژیک) را با اینفلیکسیماب تنها مقایسه کرد. یک مطالعه با 147 شرکت‌کننده، استفاده زودهنگام را از آزاتیوپرین در بیماران مبتلا به بیماری کرون که اخیرا تشخیص داده شدند، با یک استراتژی مرسوم مدیریت درمانی مقایسه کرد. دو مطالعه با کیفیت بالا رتبه‌بندی شدند. سه مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی شدند. شش مطالعه به دلیل کمبود اطلاعات با کیفیت نامشخص رتبه‌بندی شدند.

تجزیه‌و‌تحلیل تجمعی از شش مطالعه (489 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که آزاتیوپرین (در دوزهای روزانه 1.0 تا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) برتر از دارونما برای حفظ بهبودی بیماری کرون در یک دوره 6 تا 18 ماه است. تجزیه‌و‌تحلیل تجمعی از دو مطالعه (166 شرکت‌کننده) تفاوتی را در نسبتی از بیماران نشان نداد که بین آزاتیوپرین (1.0 تا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) یا 6-مرکاپتوپورین (1.0 میلی‌گرم/روز) و درمان آمینوسالیسیلات (مزالازین 3 گرم/روز یا سولفاسالازین 0.5 گرم/15 کیلوگرم/روز) در وضعیت بهبودی باقی ماندند. یک مطالعه کوچک (77 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که آزاتیوپرین (2.0 تا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) ممکن است برای حفظ بهبودی در یک دوره یک ساله نسبت به بودزوناید (6 تا 9 میلی‌گرم/روز) برتر باشد. یک مطالعه کوچک (36 شرکت‌کننده) تفاوتی را در حفظ نرخ بهبودی در یک سال بین درمان ترکیبی با آزاتیوپرین (2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) و اینفلیکسیماب (5 میلی‌گرم/کیلوگرم هر 8 هفته) در مقایسه با اینفلیکسیماب تنها پیدا نکرد. یک مطالعه کوچک (31 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را در حفظ نرخ بهبودی در یک سال بین 6- مرکاپتوپورین (1 میلی‌گرم/روز) و متوتروکسات (10 میلی‌گرم/هفته) مشاهده نکرد. یک مطالعه (147 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را در زمان سپری‌شده در فاز بهبودی بین درمان اولیه آزاتیوپرین و یک استراتژی مدیریت مرسوم نشان نداد. افزایش خطر عوارض جانبی در شرکت‌کنندگانی که آزاتیوپرین دریافت کردند، مشاهده شد. برخی از این عوارض جانبی مانند لکوپنی (کاهش تعداد گلبول‌های سفید در خون) ماهیت جدی داشتند. عوارض جانبی شایع شامل پانکراتیت (التهاب پانکراس)، لکوپنی، حالت تهوع، واکنش آلرژیک و عفونت بودند. انتخاب استفاده از آزاتیوپرین یا 6- مرکاپتوپورین باید پس از بررسی دقیق خطرات و مزایای استفاده از این داروها انجام شود. انجام تحقیقات بیشتری لازم است تا بتوان نتیجه‌گیری را در مورد اثربخشی مقایسه‌ای و عوارض جانبی آزاتیوپرین و 6- مرکاپتوپورین در مقایسه با دیگر درمان‌های نگهدارنده مانند متوتروکسات انجام داد. برای ارزیابی اثربخشی و عوارض جانبی استفاده از آزاتیوپرین با اینفلیکسیماب و دیگر داروهای بیولوژیک و تعیین استراتژی مدیریت بهینه برای بیماران مبتلا به بیماری کرون غیر-فعال، انجام تحقیقات بیشتر مورد نیاز است.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که AZA برای حفظ بهبودی در بیماری کرون موثرتر از دارونما است. اگرچه AZA ممکن است برای حفظ بهبودی موثر باشد، استفاده از آن به دلیل عوارض جانبی محدود است. شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که AZA ممکن است برتر از بودزوناید برای حفظ بهبودی باشد، اما به دلیل حجم نمونه کوچک مطالعه و خطر بالای سوگیری، این نتیجه باید با احتیاط تفسیر شود. به دلیل کیفیت پائین و بسیار پائین شواهد، نمی‌توان از دیگر مطالعات مقایسه‌کننده فعال نتیجه‌گیری کرد. برای تعیین اثربخشی و بی‌خطری مقایسه‌ای AZA و 6-MP در مقایسه با دیگر درمان‌های نگهدارنده فعال، انجام کارآزمایی‌هایی با قدرت کافی مورد نیاز است. برای ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری استفاده از AZA با اینفلیکسیماب و دیگر داروهای بیولوژیک و تعیین استراتژی بهینه مدیریت درمانی در بیماران مبتلا به بیماری کرون خاموش، انجام تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

نقش درمانی آزاتیوپرین (azathioprine; AZA) و 6- مرکاپتوپورین (6-MP) به دلیل شروع اثر نسبتا آهسته و پتانسیل بروز عوارض جانبی، بحث‌برانگیز است. یک متاآنالیز به‌روز شده برای ارزیابی اثربخشی این عوامل در حفظ بهبودی در بیماری کرون خاموش انجام شد.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی AZA و 6-MP برای حفظ بهبودی در بیماری کرون خاموش.

روش‌های جست‌وجو: 

MEDLINE؛ EMBASE و کتابخانه کاکرین را از ابتدای آغاز به کار تا 30 جون 2015 جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از آزاتیوپرین یا 6-مرکاپتوپورین خوراکی در مقایسه با دارونما (placebo) یا درمان فعال با حضور بیماران بزرگسال (> 18 سال) مبتلا به بیماری کرون خاموش، برای ورود به مطالعه در نظر گرفته شدند. بیماران با بهبودی ناشی از جراحی حذف شدند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

حداقل دو نویسنده به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت مطالعه را با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین ارزیابی کردند. برای پیامدهای دو-حالتی، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) متناظر با آن را محاسبه کردیم. پیامد اولیه، حفظ بهبودی بود. پیامدهای ثانویه شامل کاهش دوز استروئید، عوارض جانبی، خروج از درمان به علت عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی بودند. همه داده‌ها بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) تجزیه‌وتحلیل شدند. کیفیت کلی شواهدی که از پیامد اولیه و پیامدهای ثانویه انتخاب‌شده حمایت کردند، با استفاده از معیارهای درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) مورد ارزیابی قرار گرفتند.

نتایج اصلی: 

یازده مطالعه (881 شرکت‌کننده) وارد شدند. مقایسه‌ها شامل AZA در مقابل دارونما (7 مطالعه، 532 شرکت‌کننده)، AZA یا 6-MP در مقابل مزالازین (mesalazine) یا سولفاسالازین (sulfasalazine) (2 مطالعه، 166 شرکت‌کننده)، AZA در مقابل بودزوناید (budesonide) (1 مطالعه، 77 شرکت‌کننده)، AZA و اینفلیکسیماب در مقابل اینفلیکسیماب (1 مطالعه، 36 بیمار)، 6-MP در مقابل متوتروکسات (methotrexate) (1 مطالعه، 31 بیمار)، و AZA اولیه در مقابل مدیریت مرسوم (1 مطالعه، 147 شرکت‌کننده). هر دو مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی شدند. چهار مطالعه با خطر بالای سوگیری ناشی از کورسازی نشدن یا یک‌سو-کور بودن رتبه‌بندی شدند. پنج مطالعه با خطر نامشخص سوگیری رتبه‌بندی شدند. تجزیه‌و‌تحلیل تجمعی از شش مطالعه (489 شرکت‌کننده) نشان داد که AZA (1.0 تا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) برای حفظ وضعیت بهبودی در یک دوره 6 تا 18 ماه به‌طور قابل‌توجهی برتر از دارونما بود. هفتاد-سه درصد از بیماران در گروه AZA در مقایسه با 62% از بیماران گروه دارونما وضعیت بهبودی خود را حفظ کردند (RR: 1.19؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.34). تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) برابر با نه گزارش شد. آنالیز GRADE نشان داد که کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، به دلیل داده‌های پراکنده (327 حادثه) و خطر سوگیری نامشخص، در سطح پائین بود. تجزیه‌و‌تحلیل تجمعی از دو مطالعه (166 شرکت‌کننده) تفاوت آماری معنی‌داری را در نسبتی از بیمارانی که بهبودی خود را بین درمان AZA (1.0 تا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) یا 6-MP (1.0 میلی‌گرم/روز) و مزالازین (3 گرم/روز) یا سولفاسالازین (0.5 گرم/15 کیلوگرم/روز) حفظ کردند، نشان نداد. شصت-نه درصد از بیماران در گروه AZA/6-MP در مقایسه با 67% از بیماران گروه مزالازین/سولفازالازین وضعیت بهبودی خود را حفظ کردند (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.34). آنالیز GRADE نشان داد که کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، به دلیل پراکندگی داده‌ها (113 حادثه) و خطر بالا یا نامشخص سوگیری، در سطح پائین قرار داشت. یک مطالعه کوچک دریافت که AZA (2.0 تا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) نسبت به بودزوناید (6 تا 9 میلی‌گرم/روز) برای حفظ بهبودی در یک سال برتری دارد. هفتاد-شش درصد (29/38) از بیماران دریافت‌‌کننده AZA در مقایسه با 46% (18/39) از بیماران درمان‌شده با بودزوناید، به بهبودی دست یافتند (RR: 1.65؛ 95% CI؛ 1.13 تا 2.42). آنالیز GRADE نشان داد که سطح کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، به دلیل داده‌های پراکنده (47 حادثه) و خطر بالای سوگیری، پائین بود. یک مطالعه کوچک تفاوتی را در حفظ نرخ بهبودی در یک سال میان درمان ترکیبی با AZA (2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم) و اینفلیکسیماب (infliximab) (5 میلی‌گرم/کیلوگرم هر 8 هفته) در مقایسه با تک-درمانی (monotherapy) با اینفلیکسیماب نشان نداد. هشتاد-یک درصد (13/16) از بیماران در گروه درمان ترکیبی در مقایسه با 80% (16/20) از بیماران در گروه اینفلیکسیماب وضعیت بهبودی خود را حفظ کردند (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.40). رویکرد GRADE نشان داد که کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، به دلیل داده‌های پراکنده (29 حادثه) و خطر بالای سوگیری، در سطح بسیار پائین بود. یک مطالعه کوچک تفاوتی را در حفظ نرخ بهبودی در یک سال بین 6-MP (1 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) و متوتروکسات (10 میلی‌گرم/هفته) نشان نداد. پنجاه درصد (8/16) از بیماران درمان‌شده با 6-MP در مقایسه با 53% (8/15) از بیماران تحت درمان با متوتروکسات (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.85) بهبودی خود را در یک سال حفظ کردند. رویکرد GRADE نشان داد که کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، به دلیل خطر بالای سوگیری و داده‌های پراکنده (16 حادثه)، در سطح بسیار پائین قرار داشت. یک مطالعه (147 شرکت‌کننده) نتوانست هیچ مزیت قابل‌توجهی را برای درمان اولیه آزاتیوپرین نسبت به استراتژی مدیریت مرسوم نشان دهد. در گروه درمان اولیه آزاتیوپرین، 67% (11-85%) از بیماران در مقایسه با 56% (29-73%) افراد در گروه مدیریت معمول در دوره بهبودی سپری شد. AZA در مقایسه با دارونما خطر عوارض جانبی (RR: 1.29؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.64)، ترک مطالعه به دلیل عوارض جانبی (RR: 3.12؛ 95% CI؛ 1.59 تا 6.09) و عوارض جانبی جدی (RR: 2.45؛ 95% CI؛ 1.22 تا 4.90) را به‌طور قابل‌توجهی افزایش داد. AZA/6-MP در مقایسه با مزالازین یا سولفاسالازین خطر عوارض جانبی جدی را نیز بسیار افزایش داد (RR: 9.37؛ 95% CI؛ 1.84 تا 47.7). عوارض جانبی شایع شامل پانکراتیت، لکوپنی، حالت تهوع، واکنش آلرژیک و عفونت بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری