Pregunta de la revisión
¿Cuáles son los beneficios y los riesgos del uso de medicamentos conocidos como agonistas y antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el tratamiento del síndrome premenstrual (SPM)?
Mensajes clave
• Se encontró evidencia fiable de que los agonistas de la GnRH sin tratamiento sustitutivo mejoran los síntomas del SPM en comparación con placebo, pero también de que los efectos secundarios menopáusicos son frecuentes, y las mujeres que toman agonistas de la GnRH sin tratamiento sustitutivo tienen más probabilidades de interrumpir su tratamiento que las mujeres que toman un placebo.
• Existe una confianza moderada en que los síntomas del SPM podrían mejorar cuando se comparan los agonistas de la GnRH más tratamiento sustitutivo con un placebo. No hubo evidencia suficiente para decidir si los agonistas de la GnRH con tratamiento sustitutivo mejoran los síntomas del SPM en comparación con la GnRH sola, o si la pauta de tratamiento con hormonas como tratamiento sustitutivo tiene un efecto sobre los síntomas del SPM.
• Se necesitan más estudios conocidos como “ensayos controlados aleatorizados” de agonistas de la GnRH con tratamiento sustitutivo y seguimiento a largo plazo.
¿Qué es el síndrome premenstrual?
El síndrome premenstrual (SPM) comprende un abanico de síntomas físicos, psicológicos y conductuales que se dan tras la liberación de un óvulo del ovario (ovulación), desaparecen al final del período de la mujer y causan molestias o deterioro importantes en la vida diaria, incluido el trabajo, la escuela, las actividades sociales, los pasatiempos y las relaciones interpersonales. Interrumpir la ovulación con análogos de la GnRH podría suprimir esos síntomas, pero lo malo es que podrían causar efectos secundarios similares a los de la menopausia, como sofocos y, a largo plazo, osteoporosis. Para contrarrestar estos efectos secundarios, se puede añadir otra hormona (con mayor frecuencia estrógeno o progestágeno) al tratamiento; lo que se conoce como tratamiento sustitutivo.
¿Qué se quiso averiguar?
Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) son péptidos (proteínas) con una estructura relacionada con la GnRH que se utilizan ampliamente para prevenir la ovulación. Son un grupo de medicamentos que influyen en la parte del cerebro que contiene el hipotálamo y la hipófisis. Los análogos de la GnRH tienen dos tipos: agonistas y antagonistas. Los agonistas de la GnRH estimulan inicialmente la producción de la GnRH, pero con un uso más prolongado suprimen la producción de la GnRH. Los antagonistas de la GnRH suprimen inmediatamente la producción de la GnRH. Se quiso averiguar si eran efectivos y seguros. Se buscó un tipo de estudio conocido como "ensayo controlado aleatorizado", en el que las personas se asignan a uno de dos (o más) grupos al azar, cuyos resultados tienen menos riesgo de estar sesgados.
Características de los estudios
Se encontraron 11 estudios (ensayos controlados aleatorizados) sobre el uso de los análogos de la GnRH en el tratamiento del SPM, con un total de 265 mujeres con diagnóstico clínico de SPM. Se utilizaron estos ECA en cuatro comparaciones: Agonistas de la GnRH sin tratamiento sustitutivo frente a placebo (nueve estudios, 173 mujeres), agonistas de la GnRH con tratamiento sustitutivo frente a placebo (un estudio, 31 mujeres), tratamiento sustitutivo frente a placebo durante el tratamiento con agonistas de la GnRH (dos estudios, 60 mujeres) y una comparación de diferentes dosis de tratamiento sustitutivo (un estudio, 15 mujeres). Ningún estudio informó sobre la calidad de vida ni los riesgos a largo plazo como la osteoporosis.
Resultados clave
Se encontró evidencia fiable de que los agonistas de la GnRH sin tratamiento sustitutivo mejoran los síntomas premenstruales generales, en comparación con un placebo. Sin embargo, las mujeres que utilizan agonistas de la GnRH tienen más probabilidades de abandonar el tratamiento debido a los efectos secundarios negativos (como los síntomas menopáusicos).
Se encontró evidencia de certeza baja de que los agonistas de la GnRH con tratamiento sustitutivo podrían mejorar los síntomas globales en comparación con placebo, mientras que no se encontró evidencia suficiente sobre los efectos secundarios negativos.
La evidencia del tratamiento sustitutivo frente a placebo durante el tratamiento con agonistas de la GnRH y acerca de las diferentes dosis de hormonas de tratamiento sustitutivo fue muy poco precisa para decidir cuál funcionó mejor.
Ninguno de los estudios incluidos informó sobre la calidad de vida ni sobre los riesgos a largo plazo como la osteoporosis.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Las limitaciones principales de la evidencia son la baja cifra de mujeres incluidas en la mayoría de los estudios, y el hecho de que las mujeres de los estudios a veces sabían qué tratamiento recibían. Se tiene confianza en los resultados de los agonistas de la GnRH sin tratamiento sustitutivo en comparación con placebo, pero se tiene poca confianza en los resultados de las otras tres comparaciones.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia se basa en búsquedas en bases de datos sanitarias hechas hasta mayo de 2023.
Leer el resumen científico
El síndrome premenstrual (SPM) es un trastorno psicológico y somático que afecta del 20% al 30% de las mujeres en edad reproductiva. El SPM es resultado de la ovulación: los síntomas reaparecen durante la fase luteínica del ciclo menstrual y se reducen para el final de la menstruación. El trastorno disfórico premenstrual (TDPM) es una forma grave de síndrome premenstrual que padecen entre el 3% y el 8% de las mujeres con menstruación. En esta revisión, se utiliza el término SPM para abarcar todos los trastornos premenstruales centrales, incluido el TDPM. Los síntomas de todo tipo son lo suficientemente graves como para afectar el funcionamiento diario, interfiriendo con el trabajo, el rendimiento escolar o las relaciones interpersonales.
Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) son un tratamiento farmacológico para suprimir la ovulación. Se pueden administrar como agonistas de la GnRH o antagonistas de la GnRH, aunque actualmente los antagonistas de la GnRH no se utilizan en general para tratar el SPM.
La supresión de la función ovárica induce un estado hipoestrogénico que puede causar efectos secundarios menopáusicos como sofocos y cambios en el estado de ánimo. Tener efectos secundarios menopáusicos en lugar de síntomas del SPM puede ser angustiante y puede confundir el tratamiento clínico. El tratamiento con GnRH a más largo plazo conlleva el riesgo de osteoporosis. Para contrarrestar estos efectos adversos, se puede agregar estrógeno o progestágeno al tratamiento del SPM; esto se conoce como tratamiento "sustitutivo (add-back)" o simplemente "add-back". El tratamiento sustitutivo puede reducir los efectos secundarios menopáusicos, lo que permite utilizar el tratamiento con GnRH durante un período más prolongado sin reducir la eficacia.
Objetivos
Evaluar la efectividad terapéutica y la seguridad (efectos adversos) de los análogos de la GnRH (agonistas o antagonistas), con o sin tratamiento sustitutivo, en el tratamiento del SPM.
Métodos de búsqueda
El 29 de mayo de 2023 un documentalista de Cochrane realizó búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Ginecología y fertilidad (Cochrane Gynaecology and Fertility [CGF]), en CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO y en dos registros de ensayos. También se verificaron las listas de referencias y se estableció contacto con autores de estudios y con expertos en la materia para identificar estudios adicionales.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de análogos de la GnRH utilizados en el tratamiento del SPM en mujeres en edad reproductiva con SPM diagnosticado por al menos dos ciclos menstruales prospectivos y sin trastornos psiquiátricos actuales. Las condiciones control podían ser ningún tratamiento, placebo, otro tipo de GnRH, otra posología de GnRH o tratamiento sustitutivo.
Obtención y análisis de los datos
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar recomendados por la Colaboración Cochrane. Los desenlaces principales fueron la gravedad general de los síntomas del SPM (síntomas globales), la calidad de vida y los eventos adversos.
Resultados principales
La revisión encontró 11 ECA que analizaron los resultados de 275 mujeres. La evidencia es de certeza muy baja a alta. La evidencia está limitada por la imprecisión grave debido a los tamaños muestrales bajos y al alto riesgo de sesgo relacionado con el cegamiento y el desgaste.
La calidad de vida y los efectos a largo plazo sobre los huesos no se informaron en los estudios. La mayoría de los estudios no informaron sobre todos los eventos adversos de interés; algunos no informaron sobre ninguno de ellos.
No se encontraron ECA que evaluaran los antagonistas de la GnRH.
Agonistas de la GnRH (sin tratamiento sustitutivo) versus placebo
Los agonistas de la GnRH (sin tratamiento sustitutivo) mejoran los síntomas globales en comparación con placebo (DME −1,23; IC del 95%: −1,76 a −0,71; nueve ECA, 173 mujeres, tamaño muestral efectivo 278; I 2 = 72%; evidencia de certeza alta).
Los agonistas de la GnRH podrían aumentar el riesgo de efectos secundarios menopáusicos en comparación con placebo (RR 1,93; IC del 95%: 0,83 a 4,48; dos ECA, 23 mujeres, tamaño muestral efectivo 31; evidencia de certeza baja). Si el riesgo de efectos secundarios menopáusicos con placebo es del 21%, el riesgo con el agonista de la GnRH sin tratamiento sustitutivo estaría entre el 18% y el 96%.
Siete ECA informaron sobre las retiradas del estudio por eventos adversos (aunque la extracción de los datos no fue posible en uno de estos estudios). Las mujeres que utilizan agonistas de la GnRH tienen un riesgo mayor de retiradas por eventos adversos que las mujeres que utilizan placebo (RR 4,24; IC del 95%: 1,10 a 16,36; seis ECA, 140 mujeres, tamaño muestral efectivo 252; evidencia de certeza alta). Si el riesgo de retirada del estudio es del 0,8% con placebo, el riesgo de retirada con el agonista de la GnRH sin tratamiento sustitutivo estaría entre el 0,8% y el 13%.
Agonistas de la GnRH (con tratamiento sustitutivo) versus placebo
Los agonistas de la GnRH con tratamiento sustitutivo podrían mejorar los síntomas globales en comparación con placebo (DM −3,89; IC del 95%: −6,19 a −1,59; un ECA, 31 mujeres; evidencia de certeza baja).
Existe mucha incertidumbre con respecto al efecto sobre la retirada por eventos adversos (RR 2,86; IC del 95%: 0,12 a 66,44; un ECA, 41 mujeres; evidencia de certeza muy baja).
Tratamiento sustitutivo versus tratamiento sustitutivo placebo durante el tratamiento con agonistas de la GnRH
La evidencia del tratamiento sustitutivo versus placebo durante el tratamiento con agonistas de la GnRH fue demasiado poco precisa para decidir si hubo un efecto sobre los síntomas globales. El análisis se estratificó por tipo de tratamiento sustitutivo (tibolona o estrógeno/progesterona). Un ECA investigó el efecto de la tibolona como tratamiento sustitutivo y no encontró información suficiente para decidir si había un efecto sobre los síntomas globales (DME −0,37; IC del 95%: −0,11 a 0,38; un ECA, 28 mujeres; evidencia de certeza muy baja). Un ECA investigó el efecto del estrógeno más el progestágeno cíclico como tratamiento sustitutivo y encontró evidencia de que podría empeorar los síntomas globales en comparación con placebo (DME 0,90; IC del 95%: 0,17 a 1,63; un ECA, 32 mujeres; evidencia de certeza baja).
No se tiene certeza del efecto de la tibolona sobre las retiradas por eventos adversos (RR no calculable; un ECA, 28 mujeres; evidencia de certeza muy baja), ni del estrógeno más progestágeno cíclico (RR 0,90; IC del 95%: 0,06 a 13,48; un ECA, 40 mujeres; evidencia de certeza muy baja).
Comparación de dosis de tratamiento sustitutivo (dosis baja versus dosis estándar)
La evidencia fue demasiado imprecisa para determinar si una dosis de tratamiento sustitutivo inferior durante el tratamiento con agonistas de la GnRH afectó los síntomas globales del SPM (DM –11,90; IC del 95%: –28,51 a 4,71; un ECA, 15 mujeres; evidencia de certeza baja).
Conclusiones de los autores
Esta revisión encontró que los agonistas de la GnRH sin tratamiento sustitutivo mejoraron los síntomas globales del síndrome premenstrual. Sin embargo, los efectos secundarios menopáusicos inducidos y las posibles complicaciones impiden el uso a largo plazo. No se encontró evidencia suficiente para sugerir que los efectos secundarios se puedan reducir mediante el "tratamiento sustitutivo" sin disminuir la eficacia global de los agonistas de la GnRH. Por lo tanto, se necesitan más ECA sobre agonistas de la GnRH con tratamiento sustitutivo y seguimiento a largo plazo para establecer conclusiones firmes acerca del uso a largo plazo. Hasta que se disponga de datos para confirmar o refutar la seguridad de esta combinación, se pueden administrar agonistas de la GnRH con o sin tratamiento sustitutivo para proporcionar un alivio a corto plazo de los síntomas del SPM. Los estudios futuros deben intentar evaluar el riesgo de osteoporosis.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.