Anticuerpos monoclonales PCSK9 para la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares

Pregunta de la investigación

Describir la efectividad y la seguridad de los inhibidores de la PCSK9 para la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes

A pesar de la disponibilidad de farmacoterapias efectivas (estatinas o ezetimibe) que reducen el colesterol de baja densidad (LDL) (LDL-C), las enfermedades cardiovasculares (EC) todavía son una causa importante de mortalidad y morbilidad. Por lo tanto, se justifica la reducción adicional del LDL-C, especialmente en los pacientes que no responden o no pueden tomar los tratamientos existentes para reducir el LDL-C. La inhibición de la PCSK 9 producida por los anticuerpos monoclonales (inhibidores de la PCSK9) puede reducir aún más los niveles de LDL-C y el riesgo de EC.

Características de los estudios

Los autores de la revisión identificaron 20 estudios que evaluaron los efectos de los inhibidores de la PCSK9 en pacientes con alto riesgo de EC; los estudios se realizaron en ámbitos de atención ambulatoria. Los autores de la revisión identificaron los estudios incluidos en esta revisión mediante búsquedas bibliográficas electrónicas realizadas hasta mayo 2016 y agregaron tres ensayos grandes publicados en marzo 2017.

Resultados clave

Los inhibidores de la PCSK9 constituyen una clase de fármacos que disminuyen el LDL-C y, por lo tanto, pueden reducir la incidencia de EC. Se revisaron los resultados de 20 estudios que mostraron efectos beneficiosos sobre las concentraciones de colesterol en sangre de los inhibidores de la PCSK9 a los seis meses y al año de seguimiento. Aunque la magnitud de este efecto beneficioso difirió entre los estudios, todos mostraron efectos beneficiosos. En las comparaciones de los inhibidores de la PCSK9 versus ningún inhibidor de la PCSK9, la evidencia actual indica que los inhibidores de la PCSK9 disminuyen la incidencia de EC sin afectar la incidencia de mortalidad por todas las causas. No hay evidencia de alta calidad a partir de las comparaciones de los inhibidores de la PCSK9 versus tratamientos alternativos (más establecidos) como las estatinas o ezetimibe. Las diferencias en el riesgo entre los pacientes tratados con y sin inhibidores de la PCKS9 indican que el beneficio absoluto del tratamiento probablemente será moderado (p.ej. modificación en el riesgo < 1%).

Calidad de la evidencia

La mayoría de los ensayos controlados aleatorios (ECA) incluidos se diseñaron para explorar las asociaciones del biomarcador; sin embargo, como todos los ensayos fueron patrocinados por la industria, la evaluación GRADE mostró que la calidad de la evidencia fue moderada. Para las asociaciones con variables de evaluación clínica (mortalidad y EC), la calidad de la evidencia fue moderada (comparación con placebo) a muy baja (comparaciones con ezetimibe y estatinas).

Conclusiones de los autores: 

Durante el seguimiento a corto plazo y a plazo medio, los inhibidores de la PCSK9 redujeron el LDL-C. Los estudios con período de seguimiento a plazo medio (el seguimiento mediano más prolongado registrado fue 26 meses) informaron que los inhibidores de la PCSK9 (en comparación con placebo) disminuyeron el riesgo de EC, pero pueden haber aumentado el riesgo de cualquier evento adverso (a partir de los ensayos SPIRE-1 y 2). La evidencia disponible indica que la administración de inhibidores de la PCSK9 probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la mortalidad. Cuando los inhibidores de la PCSK9 se compararon con tratamientos activos, la evidencia sobre la eficacia relativa y la seguridad fue de calidad baja a muy baja (GRADE); los períodos de seguimiento fueron cortos y los eventos fueron pocos. Se necesitan ensayos grandes con un seguimiento más prolongado para evaluar los inhibidores de la PCSK9 versus tratamientos activos, así como versus placebo. Debido a la inclusión predominante de pacientes con alto riesgo en estos estudios, la aplicabilidad de los resultados para la prevención primaria es limitada. Finalmente, el cálculo de las diferencias de riesgos indica que los inhibidores de la PCSK9 sólo modifican moderadamente los riesgos absolutos (a menudo menos del 1%).

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Antecedentes: 

A pesar de la disponibilidad de farmacoterapias efectivas que reducen el colesterol lipoproteico de baja densidad (LDL) (LDL-C), las enfermedades cardiovasculares (EC) todavía son una causa importante de mortalidad y morbilidad. Por lo tanto, puede estar justificada la reducción adicional del LDL-C, especialmente en los pacientes que no responden o no pueden tomar los tratamientos existentes para reducir el LDL-C. Al inhibir la enzima proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (en inglés, PCSK9), los anticuerpos monoclonales (inhibidores de la PCSK9) pueden reducir de manera adicional el LDL-C y potencialmente reducir también el riesgo de EC.

Objetivos: 

Primarios

Cuantificar los efectos a corto plazo (24 semanas), a plazo medio (un año) y a largo plazo (cinco años) de los inhibidores de la PCSK9 sobre los parámetros de los lípidos y la incidencia de EC.

Secundarios

Cuantificar la seguridad de los inhibidores de la PCSK9, con énfasis específico en la incidencia de diabetes tipo 2, la función cognitiva y el cáncer. Además, determinar si subgrupos específicos de pacientes tuvieron más o menos probabilidades de beneficiarse de la administración de los inhibidores de la PCSK9.

Estrategia de búsqueda (: 

Se identificaron estudios mediante búsquedas sistemáticas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, Embase, y en Web of Science. También se hicieron búsquedas en Clinicaltrials.gov y en la International Clinical Trials Registry Platform y se examinaron las listas de referencias de los estudios incluidos. Los estudios incluidos en esta revisión se identificaron mediante búsquedas bibliográficas electrónicas realizadas hasta mayo 2016, y se añadieron tres grandes ensayos publicados en marzo 2017.

Criterios de selección: 

Fueron elegibles todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) de grupos paralelos y factoriales con un período de seguimiento de al menos 24 semanas.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, revisaron y extrajeron los datos. Cuando los datos estuvieron disponibles se calcularon las estimaciones del efecto agrupadas.

Resultados principales: 

Se incluyeron 20 estudios con datos de 67 237 participantes (mediana de edad de 61 años; rango de 52 a 64 años). Doce ensayos asignaron al azar a los participantes a alirocumab, tres ensayos a bococizumab, uno a RG7652 y cuatro a evolocumab. Debido al escaso número de ensayos que utilizaron agentes diferentes de alirocumab, no se diferenció entre los tipos de inhibidores de la PCSK9 utilizados. Los inhibidores de la PCSK9 se compararon con placebo (13 ECA), ezetimibe (dos ECA) o ezetimibe y estatinas (cinco ECA).

En comparación con placebo los inhibidores de la PCSK9 disminuyeron el LDL-C en el 53,86% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 58,64 a 49,08; ocho estudios; 4782 participantes; GRADE: moderado) a las 24 semanas; en comparación con ezetimibe los inhibidores de la PCSK9 disminuyeron el LDL-C en el 30,2% (IC del 95%: 34,18 a 26,23; dos estudios; 823 participantes; GRADE: moderado), y en comparación con ezetimibe y estatinas los inhibidores de la PCSK9 disminuyeron el LDL-C en el 39,2% (IC del 95%: 56,15 a 22,26; cinco estudios; 5376 participantes; GRADE: moderado).

En comparación con placebo los inhibidores de la PCSK9 disminuyeron el riesgo de eventos de EC, con una diferencia de riesgos (DR) del 0,91% (odds ratio [OR] 0,86; IC del 95%: 0,80 a 0,92; ocho estudios; 59 294 participantes; GRADE: moderado). En comparación con ezetimibe y estatinas los inhibidores de la PCSK9 parecieron tener un efecto protector más fuerte sobre el riesgo de EC, aunque con incertidumbre considerable (DR 1,06%; OR 0,45; IC del 95%: 0,27 a 0,75; tres estudios; 4770 participantes; GRADE: muy bajo). No hubo datos disponibles para la comparación con ezetimibe solamente. En comparación con placebo los inhibidores de la PCSK9 tuvieron probablemente poco o ningún efecto sobre la mortalidad (DR 0,03%; OR 1,02; IC del 95%: 0,91 a 1,14; 12 estudios; 60 684 participantes; GRADE: moderado). En comparación con placebo los inhibidores de la PCSK9 aumentaron el riesgo de cualquier evento adverso (DR 1,54%; OR 1,08; IC del 95%: 1,04 a 1,12; 13 estudios; 54 204 participantes; GRADE: bajo). Se observaron efectos similares en la comparación de ezetimibe y estatinas: DR 3,70%; OR 1,18; IC del 95%: 1,05 a 1,34; cuatro estudios; 5376 participantes; GRADE: bajo. No estuvieron disponibles datos de eventos clínicos para la comparación solo con ezetimibe.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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