Antagonistas de los aminoácidos excitatorios para el accidente cerebrovascular agudo

No hay pruebas de beneficio por el uso de antagonistas de los aminoácidos excitatorios para el accidente cerebrovascular agudo.

La mayoría de los accidentes cerebrovasculares son causados por el bloqueo de una arteria con la consecuente pérdida de suministro de sangre. Un tejido cerebral irrigado por la arteria sufre una grave reducción en el flujo sanguíneo y las células cerebrales mueren rápidamente, pero algunos tejidos mantienen un flujo de sangre suficiente como para mantenerse vivos durante un período de tiempo, probablemente unas horas en la mayoría de los individuos. Sin embargo, la pérdida de flujo sanguíneo pone en movimiento una serie de acontecimientos que finalmente destruirán el tejido. El proceso que hace que el daño progrese incluye cambios químicos. Uno de ellos es la liberación de grandes cantidades de glutamato (un "aminoácido excitador"), una sustancia que se utiliza normalmente para la comunicación entre las células cerebrales. El glutamato es tóxico en grandes cantidades. Se han desarrollado varios fármacos para bloquear la liberación de glutamato o los sitios de unión con las células del cerebro. Estos fármacos fueron altamente efectivos en estudios animales. No obstante, los ensayos clínicos individuales en pacientes con un accidente cerebrovascular no confirman el beneficio de ninguno de los fármacos. Esta revisión confirma que no hay beneficios globales de estos fármacos en el accidente cerebrovascular, aunque solamente dos de ellos han sido evaluados en una población suficientemente grande como para confiar razonablemente en que no tienen efectos importantes. Algunos fármacos pueden ser perjudiciales. Más de 11 000 pacientes han participado en ensayos de 13 fármacos diferentes que inhiben la liberación o enlace del glutamato, pero dos tercios de todos los datos provienen de ensayos de apenas dos fármacos. Para la mayoría de fármacos en esta categoría, los ensayos han sido demasiado pequeños para proporcionar pruebas concluyentes sobre daños o beneficios. Las diferencias importantes entre los fármacos individuales hacen imposible pensar que todos los fármacos con este mecanismo de acción no sean efectivos. Continúa siendo justificado realizar más ensayos, y varios están en curso.

Conclusiones de los autores: 

No hubo pruebas de un efecto benéfico o perjudicial de los fármacos que modulan la acción excitatoria de los aminoácidos. Una reducción del ocho por ciento en las muertes o la dependencia ha sido excluida para el gavestinel y el lubeluzol, los cuales aportaron la mayoría de los datos para esta revisión. No obstante, una interpretación mecanicista de la neuroprotección es muy deficiente para hacer extrapolaciones a todos los moduladores de glutamato a partir de estos dos planes de desarrollo fallidos. Se justifican más ensayos clínicos de agentes neuroprotectores ya que los intervalos de confianza alrededor de las estimaciones del efecto son amplios para la mayoría de los agentes, y no pueden excluirse beneficios de manera confiable. Aunque el número de pacientes es muy pequeño como para confirmar o rechazar una tendencia hacia un aumento de la mortalidad con algunos antagonistas de NMDA, es muy improbable que se produzcan más desarrollos comerciales de estos agentes.

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Antecedentes: 

La isquemia cerebral focal causa la liberación de aminoácidos neurotransmisores excitatorios (AAE), principalmente glutamato, con la resultante sobreestimulación de los receptores de AAE y de las vías descendentes. La liberación excesiva de glutamato es un acontecimiento central en la evolución del daño isquémico irreversible en modelos animales de isquemia, y los fármacos que modulan la acción del glutamato, ya sea inhibiendo su liberación o bloqueando los receptores postsinápticos son agentes neuroprotectores potentes. Se han realizado muchos ensayos clínicos con fármacos moduladores de los AAE y ninguno de ellos ha demostrado individualmente su eficacia.

Objetivos: 

Sintetizar todos los datos disponibles sobre las diferentes clases de moduladores de los AAE y evaluar sistemáticamente las pruebas de los efectos sobre la medida de resultado.

Estrategia de búsqueda (: 

Se identificaron ensayos relevantes en el Registro Especializado de Ensayos Controlados (Specialised Register of Controlled Trials) (última búsqueda: mayo 2001). Además se hicieron búsquedas electrónicas en MEDLINE y en EMBASE para los términos "neuroprotection" (y sus variantes), "neuroprotective agent" para todos los fármacos individuales y las clases de fármacos incluidas en la revisión, búsquedas manuales de resúmenes de congresos de las European, International, American Heart Association, de los resúmenes de Princeton sobre Accidente Cerebrovascular, y de reuniones de la American Neurological Association y de la American Academy of Neurology desde 1992 hasta 2001, y mediante contacto directo con investigadores individuales y compañías farmacéuticas.

Criterios de selección: 

Los ensayos eran incluidos si se trataba de estudios aleatorios controlados que administran agentes con propiedades farmacológicas que incluían la modificación de la liberación de AAE o el bloqueo de los receptores de AAE en el accidente cerebrovascular durante las 24 horas después de su inicio. El análisis de eficacia se limitó a los ensayos con un diseño de grupos paralelos: se excluyeron los estudios de aumento de dosis. Se realizaron análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) en todos los datos. La medida de resultado tenía que ser informada en términos de muerte o dependencia entre uno y 12 meses después del evento agudo.

Obtención y análisis de los datos: 

Los datos estaban disponibles para 36 de los 41 ensayos relevantes identificados, que incluían a 11 209 sujetos. No había datos disponibles para 632 participantes (517 en ensayos que cumplían los criterios para el análisis de eficacia). Siete ensayos no informaron datos de discapacidad, los cuales estaban disponibles para 29 ensayos que incluían 10 802 sujetos. Veintiún ensayos de éstos, que incluían 10 342 sujetos, fueron estudios de grupos paralelos incluidos en el análisis primario de eficacia. El análisis de eficacia incluyó datos provenientes de nueve ensayos que no fueron diseñados originalmente para evaluar la eficacia (1022 participantes). La medida de resultado primario (eficacia) fue la proporción de pacientes muertos o con discapacidad en el seguimiento final (definida preferiblemente mediante un índice de Barthel <60 a los tres meses). La mortalidad fue un punto final secundario. Los fármacos fueron estudiados como agentes individuales y también se agruparon principalmente de acuerdo con las clases de moduladores del canal iónico (inhibición de la liberación de glutamato) y de antagonistas de NMDA.

Resultados principales: 

No hubo heterogeneidad significativa en la medida de resultado entre los fármacos individuales o entre las clases de fármacos para el análisis primario de eficacia (muerte o dependencia) o para la mortalidad en el seguimiento final. Para el análisis primario de eficacia, el odds de muerte o dependencia fue de 1,03 [intervalo de confianza del 95%: 0,96; 1,12] y de 1,02 [0,92; 1,12] para la mortalidad. Ni los moduladores del canal iónico (muerte o dependencia: 1,02 [0,90; 1,16]) ni los antagonistas de NMDA (muerte o dependencia: 1,05 [0,95; 1,16]) diferían del análisis principal que incluía todos los compuestos. Se observó una tendencia hacia un aumento en la mortalidad con tres antagonistas de NMDA: selfotel (OR: 1,19 [0,81; 1,74]), aptiganel (OR: 1,32 [0,91; 1,93]) y gavestinel (OR: 1,12 [0,95; 1,32]), pero este hallazgo no alcanzó el nivel de significación cuando los antagonistas de NMDA se estudiaron como una categoría (1,09 [0,96; 1,23]). El aptiganel también se asoció con una tendencia hacia un resultado funcional peor (OR: 1,20 [0,88; 1,65]), aunque esto no sucedió en el caso de los otros dos compuestos. No se encontró un perjuicio significativo de los efectos psicotomiméticos de los antagonistas de NMDA, aunque se observó una tendencia hacia una mayor mortalidad en este subgrupo (OR: 1,25 [0,96; 1,64]).

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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