Moduladores de los aminoácidos excitadores para el accidente cerebrovascular isquémico agudo

No hay evidencia de que los antagonistas de los aminoácidos excitantes sean beneficiosos para el accidente cerebrovascular agudo. La mayoría de los accidentes cerebrovasculares son causados por el bloqueo de una arteria con la consecuente pérdida de suministro de sangre. Un tejido cerebral irrigado por la arteria sufre una grave reducción en el flujo sanguíneo y las células cerebrales mueren rápidamente, pero algunos tejidos mantienen un flujo de sangre suficiente como para mantenerse vivos durante un período de tiempo, probablemente unas horas en la mayoría de los individuos. Sin embargo, la pérdida de flujo sanguíneo pone en movimiento una serie de acontecimientos que finalmente destruirán el tejido. El proceso que hace que el daño progrese incluye cambios químicos. Uno de ellos es la liberación de grandes cantidades de glutamato (un "aminoácido excitador"), una sustancia que se utiliza normalmente para la comunicación entre las células cerebrales. El glutamato es tóxico en grandes cantidades. Se han desarrollado varios fármacos para bloquear la liberación de glutamato o los sitios de unión con las células del cerebro. Estos fármacos fueron altamente efectivos en estudios animales. No obstante, los ensayos clínicos individuales en pacientes con un accidente cerebrovascular no confirman el beneficio de ninguno de los fármacos. Esta revisión confirma que no hay beneficios globales de estos fármacos en el accidente cerebrovascular, aunque solamente dos de ellos han sido evaluados en una población suficientemente grande como para confiar razonablemente en que no tienen efectos importantes. Algunos fármacos pueden ser perjudiciales. Más de 11 000 pacientes han participado en ensayos de 13 fármacos diferentes que inhiben la liberación o enlace del glutamato, pero dos tercios de todos los datos provienen de ensayos de apenas dos fármacos. Para la mayoría de fármacos en esta categoría, los ensayos han sido demasiado pequeños para proporcionar evidencia concluyente sobre daños o beneficios. Las diferencias importantes entre los fármacos individuales hacen imposible pensar que todos los fármacos con este mecanismo de acción no sean efectivos. Continúa siendo justificado realizar más ensayos, y varios están en curso.

Conclusiones de los autores: 

No hubo evidencia de un efecto benéfico o perjudicial de los fármacos que modulan la acción excitatoria de los aminoácidos. Una reducción del ocho por ciento en las muertes o la dependencia ha sido excluida para el gavestinel y el lubeluzol, los cuales aportaron la mayoría de los datos para esta revisión. No obstante, una interpretación mecanicista de la neuroprotección es muy deficiente para hacer extrapolaciones a todos los moduladores de glutamato a partir de estos dos planes de desarrollo fallidos. Se justifican más ensayos clínicos de agentes neuroprotectores, ya que los intervalos de confianza alrededor de las estimaciones del efecto son amplios para la mayoría de los agentes, y no pueden excluirse beneficios de manera confiable. Aunque el número de pacientes es muy pequeño como para confirmar o rechazar una tendencia hacia un aumento de la mortalidad con algunos antagonistas de NMDA, es muy improbable que se produzcan más desarrollos comerciales de estos agentes.

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Antecedentes: 

La isquemia cerebral focal causa la liberación de aminoácidos neurotransmisores excitatorios (AAE), principalmente glutamato, con la resultante sobreestimulación de los receptores de AAE y de las vías descendentes. La liberación excesiva de glutamato es un acontecimiento central en la evolución del daño isquémico irreversible en modelos animales de isquemia, y los fármacos que modulan la acción del glutamato, ya sea inhibiendo su liberación o bloqueando los receptores postsinápticos son agentes neuroprotectores potentes. Se han realizado muchos ensayos clínicos con fármacos moduladores de los AAE y ninguno de ellos ha demostrado individualmente su eficacia.

Objetivos: 

Sintetizar todos los datos disponibles sobre las diferentes clases de moduladores de los AAE y evaluar sistemáticamente las pruebas de los efectos sobre la medida de resultado.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Accidentes Cerebrales Vasculares (Cochrane Stroke Group Trials Register) (última búsqueda: mayo 2001). Además, se realizaron búsquedas en MEDLINE y EMBASE, se realizaron búsquedas manuales en los resúmenes de congresos de los congresos europeos, internacionales, de la American Heart Association y de Princeton sobre el accidente cerebrovascular; en los encuentros de la American Neurological Association y de la American Academy of Neurology desde 1992 hasta 2001; y se tuvo contacto directo con investigadores individuales y compañías farmacéuticas.

Criterios de selección: 

Estudios aleatorizados y controlados que proporcionan agentes con propiedades farmacológicas que incluyen la modificación de la liberación de los AAE, o el bloqueo de los receptores de los AAE, en el accidente cerebrovascular dentro de las 24 horas de su inicio. El análisis de eficacia se limitó a ensayos con un diseño de grupos paralelos: se excluyeron los estudios de escalada de dosis. Se realizaron análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis) en todos los datos. El resultado debía notificarse en términos de muerte o dependencia de uno a 12 meses después del evento agudo.

Obtención y análisis de los datos: 

Se disponía de datos de 36 de los 41 ensayos pertinentes identificados, que incluían a 11209 participantes. No había datos disponibles para 632 participantes (517 en ensayos que cumplían los criterios para el análisis de eficacia). Siete ensayos no informaron sobre los datos de discapacidad, que estaban disponibles para 29 ensayos con 10 802 participantes. Veintiún de esos ensayos, que abarcaban a 10 342 participantes, eran estudios de grupos paralelos incluidos en el análisis primario de eficacia. El análisis de eficacia incluyó datos derivados de nueve ensayos no diseñados principalmente para evaluar la eficacia (1022 participantes). El criterio de valoración primario (eficacia) fue la proporción de pacientes muertos o incapacitados en el seguimiento final (definido por el índice Barthel < 60 a los tres meses, según la preferencia). La mortalidad fue un punto final secundario. Los fármacos fueron estudiados como agentes individuales y también se agruparon principalmente de acuerdo con las clases de moduladores del canal iónico (inhibición de la liberación de glutamato) y de antagonistas de NMDA.

Resultados principales: 

No hubo heterogeneidad significativa en la medida de resultado entre los fármacos individuales o entre las clases de fármacos para el análisis primario de eficacia (muerte o dependencia) o para la mortalidad en el seguimiento final. Para el análisis primario de eficacia, las probabilidades de muerte o dependencia fueron de 1,03 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,96 a 1,12), y para la mortalidad 1,02 (0,92 a 1,12). Ni los moduladores de los canales iónicos (muerte o dependencia 1,02 (0,90 a 1,16)) ni los antagonistas del NMDA (muerte o dependencia 1,05 (0,95 a 1,16)) difirieron del análisis principal que incluía todos los compuestos. Se observaron tendencias de aumento de la mortalidad con tres antagonistas del NMDA -selfotel (OR 1,19 (0,81 a 1,74)), aptiganel (OR 1,32 (0,91 a 1,93)) y gavestinel (OR 1,12 (0,95 a 1,32))- pero esto no alcanzó la significación para los antagonistas del NMDA considerados como una clase (1,09 (0,96 a 1,23)). El aptiganel también se asoció con una tendencia a un peor resultado funcional (OR 1,20 (0,88 a 1,65)), aunque no fue así en el caso de ninguno de los otros dos compuestos. No se encontró un perjuicio significativo de los efectos psicotomiméticos de los antagonistas de NMDA, aunque se observó una tendencia hacia una mayor mortalidad en este subgrupo (OR: 1,25 [0,96; 1,64]).

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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