阿茲海默氏症的睡眠問題用藥

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阿茲海默氏症引起的睡眠障礙會導致哪些問題?

因罹患阿茲海默氏症 (AD) 而失智的患者,經常飽受睡眠障礙困擾,包括夜間睡眠時間減少、入睡後頻頻醒來、夜間四處徘徊、早醒和日間過度睡眠。

AD患者的這些行為會對照顧者造成龐大壓力,可能導致他們提前入住長期照護機構 (安養院),而安養院的工作人員可能也難以適當控制患者的這些行為。

可以藉助藥物改善嗎?

醫師通常會使用藥物治療,嘗試改善AD患者的睡眠問題。由於睡眠問題的根源,可能是AD所造成的腦部變化,因此不清楚一般的安眠藥是否能有效治療AD患者,同時也擔心藥物可能造成明顯的副作用 (傷害)。

本次文獻回顧的目的

我們嘗試藉由此次考科藍文獻回顧,確認AD患者睡眠問題治療用藥的療效和常見風險。

本次文獻回顧的結果

我們搜尋截至2013年3月31日為止的醫學文獻,找尋所有比較AD患者睡眠問題治療用藥,和虛假藥物 (安慰劑) 的隨機醫學試驗。本次文獻回顧納入5篇試驗 (313名受試者),探究3種藥物:melatonin (3篇試驗)、trazodone (1篇試驗) 和ramelteon (1篇試驗)。ramelteon 試驗接受企業資助,其他試驗則未接受企業資助。ramelteon試驗所得資訊來自試驗委託者,極為有限。

melatonin和trazodone試驗的受試者為中度至重度失智症患者,但ramelteon試驗則收錄輕度至中度失智症患者。

3篇melatonin試驗共計收錄209名受試者,並無證據顯示melatonin可改善睡眠。此外並無嚴重傷害的報告。

trazodone試驗包含30名受試者,試驗證實,夜間投予低劑量的鎮靜抗鬱劑trazodone 50 mg 持續2週,可使每夜的夜間總睡眠時間平均增加43分鐘。此種藥物可改善睡眠效率 (臥床時的睡眠時間百分比),但對入睡後的清醒時間或夜間清醒次數並無影響。亦無嚴重傷害的報告。

ramelteon試驗收錄74名受試者,因取得的資料有限,無法提供任何ramelteon優於安慰劑的證據。並無ramelteon會引起嚴重傷害的報告。

這些試驗並未提及某些我們關注的結果,包括生活品質和對照顧者的影響。

本次文獻回顧的缺點

儘管進行搜尋,但仍未發現任何其他經常處方用以治療AD患者的安眠藥試驗。

我們因而認定,可用以引導醫師針對AD患者的睡眠問題,進行藥物治療決策的證據極少。在使用任何藥物時均應謹慎,針對個別患者審慎評估藥物的作用方式、風險和副作用。必須進行更多試驗以提供醫學實務相關資訊,尤其需要針對AD患者常用的安眠藥進行試驗。試驗亦須包含副作用的審慎評估。

作者結論: 

我們發現確實欠缺證據,可協助引導AD患者睡眠問題的藥物治療。尤其許多經常處方用以治療AD患者睡眠問題的藥物,並未進行RCT加以研究,包括benzodiazepine類和非benzodiazepine類安眠藥,儘管相當不確定這些常用治療的效益和風險權衡結果。依據本次文獻回顧所納入的試驗,並無證據可證實melatonin對中度至重度AD失智症患者的睡眠問題,具有療效。有部分證據支持使用低劑量 (50 mg) 的trazodone,雖然需要進行較大型的試驗,才能對於風險和效益權衡得到更明確的結論。並無證據顯示ramelteon對輕度至重度AD失智症患者的睡眠,具有任何療效。這是極需進行實用試驗的領域,尤其是那些臨床上經常用來治療AD睡眠問題的藥物。也必須進行系統性的不良作用評估。

閱讀完整摘要
背景: 

睡眠障礙包括夜間睡眠時間減少、睡眠斷斷續續、夜間四處徘徊和日間昏昏欲睡,是阿茲海默氏 (Alzheimer's disease, AD) 失智症 (dementia) 常見的臨床問題,會對照顧者造成嚴重困擾、增加健康照護成本和機構化 (institutionalisation)。通常採用藥物治療改善這些問題,但對這群脆弱的族群而言,各種安眠藥的療效和不良作用依然相當不明確。

目標: 

找尋並分析所有相關隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT),以評估相對於安慰劑,睡眠障礙藥物治療對阿茲海默氏症患者的療效,包括常見的不良作用。

搜尋策略: 

我們於2013年3月31日使用下列名詞搜尋ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois) 和考科藍癡呆與認知促進群組專業註冊 (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register):睡眠、失眠、晝夜規律、過度睡眠 (hypersomnia)、異睡症(parasomnia)、想睡 (somnolence)、「作息週期」(rest-activity)、日落症候群 (sundowning)。

選擇標準: 

本次文獻回顧納入比較藥物和安慰劑的RCT,這些試驗收錄當時已確認具睡眠障礙的阿茲海默氏症患者,試驗的主要目標為改善患者的睡眠。包含非藥物介入的試驗,只要藥物和安慰劑組均具有相同的暴露量,即可納入本次文獻回顧。

資料收集與分析: 

由2位作者獨立工作,萃取納入試驗的試驗設計、偏差風險和結果等相關資料。必要時也請試驗作者提供額外資訊。我們以平均差 (mean difference) 測量治療效果,並盡可能採用固定效果模式將結果整合。

主要結果: 

符合納入條件的RCT包含3種藥物:melatonin (209名受試者,3篇試驗,但只有2篇試驗的資料適合進行後設分析 [meta-analysis])、trazodone (30 名受試者,1篇試驗) 和ramelteon (74 名受試者,1篇試驗,並未發表同儕回顧,可取得的資訊非常有限)。

melatonin和trazodone試驗收錄中度至重度AD患者;ramelteon試驗則收錄輕度至中度AD患者。所有試驗的受試者皆具有各種常見的睡眠問題,所有主要睡眠結果均以腕動計 (actigraphy) 測量。有1篇melatonin試驗除了藥物治療以外,也搭配晨間光照療法 (bright light therapy)。只有2篇試驗進行系統性的不良作用評估。整體而言,已發表的試驗偏差風險偏低,雖然部分領域報告不完整,且有些問題具有受試者損耗 (attrition),但大多與對腕動計耐受不佳和技術困難有關。ramelteon試驗因為報告不完整,所以偏差風險不明。

並無證據可證實melatonie (速效型或緩釋型) 能改善AD患者的任何主要睡眠結果。我們將2項睡眠結果加以整合:夜間總睡眠時間 (MD為10.68分鐘,95% CI為 -16.22至37.59,2篇試驗),以及日間睡眠和夜間睡眠比 (MD為 -0.13,95% CI為 -0.29至0.03,2篇試驗)。其他結果則來自單一試驗的報告。我們發現對於睡眠效率 (sleep efficiency)、入睡後清醒時間或夜間清醒次數,介入組和對照組之間並無差異,而對於認知或日常生活活動 (activities of daily living, ADL) 亦無差異。本次文獻回顧所納入的試驗,並未報告發生melatonin的嚴重不良作用。

夜間投予Trazodone 50 mg持續2週,可顯著改善夜間總睡眠時間 (MD為42.46分鐘,95% CI為0.9至84.0,1篇試驗) 和睡眠效率 (MD為8.53,95% CI為1.9至15.1,1篇試驗),但並無明確證據顯示對入睡後的清醒時間(MD為 -21.41,95% CI為 -60.4至19.6,1篇試驗),或夜間清醒次數 (MD為 -3.71,95% CI為 -8.2至0.8,1篇試驗) 有任何影響。對於日間睡眠或認知、ADL亦無影響。並無嚴重不良作用的報告。

1篇探究夜間投予ramelteon 8 mg的第2期試驗結果,在試驗委託者的摘要中,以概要表的方式呈現。於1週 (主要結果) 或8週 (治療結束) 時,ramelteon對夜間總睡眠時間並無影響。此篇摘要提及相較於安慰劑,任何睡眠、行為或認知結果皆有些許顯著差異;但上述差異皆不具臨床顯著性。並未發現ramelteon具有嚴重不良作用。

翻譯紀錄: 


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

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