关键信息
- 与不治疗或安慰剂（非活性）药物相比，甲基黄嘌呤类药物可能会降低呼吸暂停症发作（呼吸暂停）、减少对呼吸器的需求，并确实减少早产儿的肺损伤。
- 甲基黄嘌呤药物可能对造成出院前早产儿死亡的风险很小或是几乎没有影响。
几乎没有证据显示甲基黄嘌呤有副作用。
- 需要对这些药物的长期影响进行更多的研究。
什么是早产儿呼吸暂停症？
早产儿呼吸暂停症是指
早产儿在睡眠时停止呼吸长达20秒以上。超过一半的早产儿患有呼吸暂停症。
呼吸暂停症的发作会导致低心率和低血氧，因此需要呼吸器（机械通气）来维持呼吸。早产儿，尤其是在妊娠28周之前出生的早产儿，与预产期或临近预产期出生的婴儿相比，在死亡或肺病、智力障碍、失明或耳聋上有着更高的风险。
如何治疗早产儿呼吸暂停症？
早产儿呼吸暂停症通常使用甲基黄嘌呤类药物治疗，这种物质存在于茶、咖啡和巧克力中。甲基黄嘌呤类药物有三种，分別是咖啡因、氨茶碱（aminophylline）和茶碱（theophylline）。它们属于温和的兴奋剂，可以加速身体系统的运作，使呼吸更顺畅。医生给婴儿服用甲基黄嘌呤有3个主要原因：（1）预防呼吸暂停症发作；（2）治疗/减少呼吸暂停症发作，避免机械通气的需要；（3）增加使用呼吸器的婴儿成功“戒断”或脱离这些机器（拔管）并能自行呼吸。一切目的是为了将婴儿出现上述问题的机率降到最低。
我们想知道什么？
我们想了解是否有任何上述原因对于给早产儿服用甲基黄嘌呤类药物会减少呼吸暂停症发作和死亡的风险，并改善早产儿的长期发育。
我们做了什么？
我们检索了对有呼吸暂停症风险或患有呼吸暂停症的早产新生儿给予甲基黄嘌呤类药物的研究。我们比较和总结了研究结果，再根据研究方法及规模等因素评价我们对证据的信心。
我们发现了什么？
我们发现了18项研究，涉及2705名患有呼吸暂停或有呼吸暂停风险的早产儿。这项规模最大、持续时间最长的研究历时5年，纳入了来自9个国家共2006名婴儿，报告结局也一同持续到一些婴儿成长至青少年时期。其余17项研究规模较小，涉及18至86名婴儿；纳入了美国（6项研究）、英国（3项研究）、加拿大及伊朗（每个国家2项研究）、以及澳大利亚、法国、西班牙和瑞士（每个国家1项研究）的研究。这些研究大多着重于近期和短期结局，并未关注婴儿的长期发展情况。在这18项研究中，有14项是在1980和1990年间进行的。
这些研究对甲基黄嘌呤的使用各不相同：6项研究探讨了呼吸暂停的预防；5项研究探讨了呼吸暂停的治疗；6项研究调查了甲基黄嘌呤对于脱离呼吸器（拔管）的作用；一项研究（最大的一项）调查了给予甲基黄嘌呤的3个所有原因。
主要结果
在不给予治疗或安慰剂（非活性）药物与出于任何原因给予早产儿甲基黄嘌呤相比：
- 可能降低呼吸暂停发作的风险；
- 第2至7天后呼吸暂停次数减少的婴儿数可能增加；
- 治疗开始后可能会减少对呼吸器的需求；
- 减少支气管肺发育不良（一种肺损伤）。
这项大型研究说明给予甲基黄嘌呤（特别是咖啡因）是可以改善18至24个月大儿童的发育。
证据的局限性是什么？
我们对证据的信心各不相同。这项大型研究使用了稳健的方法：将婴儿随机分配到治疗组，并“屏蔽”研究人员收集结局信息，意味着他们不知道婴儿的分组分配。这些方法往往能提供高质量的证据。这项研究主导了该综述，并提供了关于婴儿在婴儿期和儿童期大脑发育的唯一证据。其余的研究方法质量参差不齐。许多人并没有“屏蔽”研究人员，大多数报告的结局对婴儿的长期发展并不重要。然而，我们没有理由相信这些研究错误地隐藏了所有信息或仅报告了有利结果，尽管没有报告像死亡等长期结局。
证据的时效性如何？
证据更新至2022年11月。
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极早产儿通常需要呼吸支持，因此患支气管肺发育不良（慢性肺疾病）和后期神经发育障碍的风险增加。尽管甲基黄嘌呤类药物广泛用于预防和治疗与早产相关的呼吸暂停以及促进拔管，但不同类型甲基黄嘌呤类药物的益处和危害尚不确定。
Objectives
旨在评估甲基黄嘌呤类药物对早产儿（（1）有呼吸暂停风险或患有呼吸暂停；（2）正在拔管的早产儿）发生呼吸暂停、死亡、神经发育障碍和其他长期结局的影响。
Search strategy
我们检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、Embase和其他两个数据库，以及3个试验注册库，检索时间截至2022年11月。
Selection criteria
我们纳入了涉及早产儿的随机试验，将甲基黄嘌呤（氨茶碱、咖啡因或茶碱）类药物与安慰剂或不治疗对于任一适应症的效果（即预防呼吸暂停、治疗呼吸暂停或预防再次插管）进行比较。
Data collection and analysis
我们使用标准的Cochrane方法，包括应用GRADE来评估证据的质量。
Main results
我们纳入了18项研究（2705名婴儿），评估甲基黄嘌呤类药物在早产儿中的使用情况：任一适应症（一项研究）；预防呼吸暂停（六项研究）；治疗呼吸暂停（五项研究）；防止再次插管（六项研究）。
18至24个月时死亡或严重神经发育障碍（Death or major neurodevelopmental disability, DMND）。 只有咖啡因治疗早产儿呼吸暂停（Caffeine for Apnea of Prematurity, CAP）研究（招募2006名婴儿）报告了这一结局。总体而言，对于使用咖啡因治疗任一适应症的早产儿来说，咖啡因可能降低发生DMND的风险（风险比（risk ratio, RR）为0.87, 95% 置信区间（confidence interval, CI）为0.78至0.97；风险差（risk difference, RD）为-0.06, 95% CI [-0.10, -0.02]；获益需治疗人数（number needed to treat for an additional beneficial outcome, NNTB）为16，95% CI [10, 50]；1项研究，1869名婴儿；中等质量证据）。没有其他试验报告DMND。
当根据适应症治疗进行分析时，18至24个月时关于 DMND 的CAP试验结果不太准确。咖啡因可能对接受预防呼吸暂停治疗婴儿的DMND造成很小或没有影响（RR=1.00, 95% CI [0.80, 1.24]; RD=-0.00, 95% CI [-0.10, 0.09]；1项研究，423名婴儿；中等质量证据）并可能使得接受早产儿呼吸暂停治疗婴儿的DMND略有减少（RR=0.85, 95% CI [0.71, 1.01]; RD=-0.06, 95% CI [-0.13, 0.00]; NNTB=16, 95% CI [7, >1000]; 1项研究，767名婴儿；中等质量证据）或防止再次插管（RR=0.85, 95% CI [0.73, 0.99]; RD=-0.08, 95% CI [-0.15, -0.00]; NNTB=12, 95% CI [6, >1000]; 1项研究，676名婴儿；中等质量证据）。
死亡。 在对任一适应症的任何甲基黄嘌呤类药物治疗的总体分析中，用于任一适应症的甲基黄嘌呤类药物可能导致出院时死亡差异很小或没有差异（RR=0.99, 95% CI [0.71, 1.37]; I 2 =0%; RD=-0.00, 95% CI [-0.02, 0.02]; I 2 =5%; 7项研究，2289名婴儿；中等质量证据）。
18至24个月时出现严重的神经发育障碍。 在CAP试验中，咖啡因可能降低18至24个月时出现严重神经发育障碍的风险（RR=0.85, 95% CI [0.76, 0.96]; RD=-0.06, 95% CI [-0.10, -0.02]; NNTB=16, 95% CI [10, 50]; 1项研究，1869名婴儿；中等质量证据），包括降低脑瘫或粗大运动残疾的风险（RR=0.60, 95% CI [0.41, 0.88]; RD=-0.03, 95% CI [-0.05, -0.01]; NNTB=33, 95% CI [20, 100]; 1项研究，1810名婴儿；中等质量证据），并且发育迟缓风险略有降低（RR=0.88, 95% CI [0.78, 1.00]; RD=-0.05, 95% CI [-0.09, -0.00]; NNTB=20, 95% CI [11, >1000]; 1项研究，1725名婴儿；中等质量证据）。
任何呼吸暂停发作时，2至7天后呼吸暂停难以得到缓解（呼吸暂停减少<50%）（对于接受呼吸暂停治疗的婴儿）以及治疗后需要正压通气。 用于任一适应症的甲基黄嘌呤类药物可能会减少任何呼吸暂停发作的发生（RR=0.31, 95% CI [0.18, 0.52]; I 2 =47%; RD=-0.38, 95% CI [-0.51, -0.25]; I 2 =49%; NNTB=3, 95% CI [2, 4]; 4项研究，167名婴儿；中等质量证据），2至7天后呼吸暂停减少失败（RR=0.48, 95% CI [0.33, 0.70]; I 2 =0%; RD=-0.31, 95% CI [-0.44, -0.17]; I 2 =53%; NNTB=3, 95% CI [2, 6]; 4项研究，174名婴儿；中等质量证据），并可能减少入院后正压通气治疗（RR=0.61, 95% CI [0.39, 0.96]; I 2 =0%; RD=-0.06, 95% CI [-0.11, -0.01]; I 2 =49%; NNTB=16, 95% CI [9, 100]; 9项研究，373名婴儿；低质量证据）。
慢性肺部疾病。 用于任何适应症的甲基黄嘌呤类药物均可减少慢性肺部疾病（定义为月经后36周时使用补充氧气）（RR=0.77, 95% CI [0.69, 0.85]; I 2 =0%; RD=-0.10, 95% CI [-0.14, -0.06]; I 2 =18%; NNTB=10, 95% CI [7, 16]; 4项研究，2142名婴儿；高质量证据）。
治疗开始后一周内未能拔管或需要重新插管。 与不治疗相比，用于预防再次插管的甲基黄嘌呤类药物可能会大大减少拔管失败的情况（RR=0.48, 95% CI [0.32, 0.71]; I 2 =0%; RD=-0.27, 95% CI [-0.39, -0.15]; I 2 =69%; NNTB=4, 95% CI [2, 6]; 6项研究，197名婴儿；中等质量证据）。
Authors' conclusions
咖啡因可能会降低18至24个月时死亡、严重神经发育障碍的风险，以及18至24个月时DMND的综合结局。对于任何适应症，对早产儿施用任何甲基黄嘌呤类药物都可能导致任何呼吸暂停发作、两到七天后呼吸暂停减少失败、脑瘫、发育迟缓的风险降低，并可能减少入院后接受正压通气的风险。用于任何适应症的甲基黄嘌呤类药物可减少慢性肺部疾病（定义为在月经后36周使用补充氧气）。
译者：李菁格（北京中医药大学人文学院），审校：尹珩（北京中医药大学2020级英语（医学）），2024年4月5日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com
