关键信息
·我们不知道辛波莫德（siponimod）是否是多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）患者的有效治疗。在每天1次2mg的剂量下，辛波莫德可能会减少治疗6个月后的症状复发（复发率按年算），还可能减少治疗3个月后有残疾恶化的受试者人数。
·我们不知道辛波莫德是否会引起不良反应，因为研究持续时间不够长，无法对其进行全面评估。
·未来的研究应持续更长时间，从而更好地监测辛波莫德的不良影响和益处，且应采用更稳健的方法。他们应比较辛波莫德与其他药物。
什么是多发性硬化症？
多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种因身体免疫系统（保护身体免受疾病和感染）错误地攻击部分中枢神经系统结构（大脑和脊髓）而导致的病况。症状包括平衡和行走问题以及视力模糊。MS是一种可导致严重残疾的终生疾病。有些患者的症状可能会渐进发展。然而，大多数患者会经历“攻击”，见于新症状出现或现有症状恶化（称为“复发”），随后进入无症状变化阶段（称为“缓解”）。此种MS类型称为“复发缓解型”MS。最终，MS患者病程可能会改变。这些无症状或症状无恶化阶段可能会停止，之后症状可能会持续恶化。这称为“继发进行性MS”。
辛波莫德如何起作用？
辛波莫德是一种附着在攻击中枢神经系统的白细胞（淋巴细胞）上的药物。这会使淋巴细胞留在淋巴腺中，而非经血液循环至大脑。更少的淋巴细胞到达大脑，免疫系统的攻击也就减少。辛波莫德是一种每天服用1次的片剂。
我们想发现什么？
我们想了解辛波莫德是否是MS的有效治疗方法，以及它是否会引起任何不良反应。
我们感兴趣的患者人数涉及：
·有复发经历者；
·有残疾恶化者；
·因辛波莫德所致不良反应而离开研究者；
·有新的或更大脑病损（大脑损害）者；以及
·有严重不良反应经历者，还有其经历了哪些不良反应。
我们做了什么？
我们检索了针对辛波莫德治疗MS的研究，与安慰剂（一种外观和味道与辛波莫德相同但却不含活性成分的假药）或另一种药物治疗相比较。研究可以是针对单用辛波莫德或与另一种治疗合用，可用任何剂量任何时长。受试者必须18岁以上，且确诊为MS。
我们比较和总结了各研究结果，并根据研究方法和样本量等因素评定了我们的证据质量。
我们发现了什么？
我们找到了2项研究共1948名受试者。2项研究均比较了辛波莫德与安慰剂。1项研究纳入1651名继发进行性MS患者，他们服用辛波莫德2mg达3年。另1项研究纳入297名复发缓解型MS受试者，给予其辛波莫德10mg、2mg或0.5mg剂量达6个月，或是1.25mg或0.25mg的剂量达3个月。我们报告了每天2mg的结果，因为2项研究皆针对此剂量。
与安慰剂相比，每天2mg：
·辛波莫德可能会造成，治疗开始后6个月以内，新复发人数略有减少（每1000名少166名），也会使按年计算的复发率降低；
·辛波莫德可能会在治疗开始后6个月时使残疾恶化人数减少（每1000名少56名）；
·治疗开始后6个月时，因不良反应而离开研究的人数（每1000名多14名）可能没有差异；
·辛波莫德可能会在随访6个月和2年时减少不同类型脑病损的数量。
·在治疗开始后6个月内，辛波莫德对至少出现一种严重不良反应的人数可能没有影响。与辛波莫德相关的最常见不良反应有头痛、背痛、头晕、疲倦、流感、尿路感染、白细胞减少（淋巴细胞减少症）、感觉不舒服、可能有肝损伤及口鼻感染。未见有心脏相关不良反应信息。
证据的局限性有哪些？
我们的证据质量有限，因为我们仅发现有2项研究。它们未提供我们感兴趣的各种信息，其所纳入的是不同类型的MS患者。而且，它们的持续时间都不够长，所以无法判断不良反应的影响。这2项研究皆由制造辛波莫德的公司资助。
根据本综述所纳入RCTs发现，我们不确定辛波莫德干预是否对MS患者有益。有低质量证据支持，与安慰剂相比，作为单一疗法，每天口服1次辛波莫德2mg，可降低6个月时的年复发率和经历残疾恶化的受试者人数。然而，支持有益于复发人数减少的证据质量极低。
不良事件可致退出风险，因而需要随时间推移认真监测受试者。各研究持续时间小于24个月，因此辛波莫德24个月以上的疗效和安全性尚不确定，未来需要更进一步的探索。未见有高质量证据评价MRI结局方面的益处。我们对所有结局的证据总体的质量评估为低到极低，因严重的研究局限性、不精确性和不直接性而有降级。我们不确定辛波莫德是否对MS患者有益。
需要更多有稳健方法和更长随访时间的新研究，以评价辛波莫德对MS管理的益处，并观察远期不良反应。除了与安慰剂相比，还需要有更多的新研究，以评价辛波莫德与其他治疗选择的比较。
多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种慢性免疫介导的中枢神经系统疾病，病程不可预测。目前的MS疗法如疾病调整疗法侧重于治疗恶化、预防新的恶化和避免残疾的进展。辛波莫德 (BAF312) 是一种口服治疗药物，一种选择性1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate, S1P）受体调节剂，用于治疗成人复发型MS，包括复发的活动性、继发进行性MS。
评估辛波莫德作为单一疗法或联合疗法与安慰剂或任何活性对照对MS确诊者的益处和不良反应。
2021年9月10日，我们检索了Cochrane中枢神经系统多发性硬化症和罕见病试验注册库（Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the CNS Trials Register），其中包含来自CENTRAL、MEDLINE和Embase的研究，以及试验注册数据库，即临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov）和世界卫生组织国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP）。我们还手工检索了相关期刊，筛查了已发表综述和已检索文章的参考文献列表，并检索了欧美MS学会报告（2004年至2021年9月）。
我们纳入了随机平行对照临床试验（randomised controlled clinical trials, RCTs），这些试验评价了辛波莫德作为单一疗法或联合疗法用于MS患者中，与安慰剂或任何活性对照药相比较。对剂量或给药频率未设限制。
我们采用Cochrane期望的标准方法程序。我们讨论了分歧，并通过在综述作者中达成共识而解决这些分歧。我们的主要结局是残疾恶化、复发和不良事件，次要结局是年复发率、钆增强病损、新病变或既有病变扩大及脑容量平均变化。我们采用GRADE方法独立评价证据的质量。我们联系了纳入研究的首席研究者以获取更多数据或确认数据。
2项研究（1948名受试者）符合我们的选择标准，对照组608名，以及接受辛波莫德治疗者1334名。纳入研究比较了辛波莫德和安慰剂。总体而言，因选择性报告和损耗偏倚，所有研究均有高偏倚风险。
辛波莫德2mg用量与安慰剂相比，我们发现辛波莫德可能会减少6个月时有残疾进展的受试者人数（每1000名多减少56人；风险比（risk ratio, RR）=0.78, 95%置信区间（confidence interval, CI）[0.65, 0.94]；1项研究，1641名受试者；低质量证据）和年复发率（RR=0.43, 95%CI [0.34, 0.56]；2项研究，1739名受试者；低质量证据）。但这可能导致新复发受试者数没多大减少（每1000名多减少166名；RR=0.38, 95%CI [0.15, 1.00]；1项研究，94名受试者；极低质量证据）。与安慰剂相比，我们未观察到差异证据，这是因为辛波莫德2mg有不良事件 （每1000名多出14名；RR=1.52, 95%CI [0.85, 2.71]；2项研究，1739名受试者，低质量证据）。此外，有2项纳入研究因磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）数据不准确而有高偏倚风险，我们无法合并MRI扫描所示活动性病损的数据。这2项研究均为高偏倚风险，是因各组间退出原因不均衡所致的高损耗偏倚，以及因利益冲致的高偏倚风险。辛波莫德可能会减少随访2年时的钆增强T1加权病损数（RR=0.14, 95%CI [0.10, 0.19]；P<0.0001；1项研究，1641名受试者；极低质量证据）。可能没有组间差异的证据，6个月时除复发外至少有1次严重不良事件的受试者人数方面（每1000名多出113名；RR=1.80, 95%CI [0.37, 8.77]；2项研究，1739名受试者；低质量证据）。未见心脏不良事件数据。
安全性方面，与辛波莫德相关的最常见不良事件是头痛、背痛、心动过缓、头晕、疲劳、流感、尿路感染、淋巴细胞减少、恶心、丙氨酸氨基转移酶增高和上呼吸道感染。这些不良事件有剂量相关效应，很少会导致治疗中断。
译者：臧渝梨（Cochrane Hong Kong, 香港中文大学医学院那打素护理学院），审校：徐添天（北京中医药大学循证医学中心）。2021年12月26日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com。