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辛波莫德是多发性硬化症(MS)的有效治疗方法吗?它是否会引起不良反应?

关键信息

·我们不知道辛波莫德(siponimod)是否是多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)患者的有效治疗。在每天1次2mg的剂量下,辛波莫德可能会减少治疗6个月后的症状复发(复发率按年算),还可能减少治疗3个月后有残疾恶化的受试者人数。

·我们不知道辛波莫德是否会引起不良反应,因为研究持续时间不够长,无法对其进行全面评估。

·未来的研究应持续更长时间,从而更好地监测辛波莫德的不良影响和益处,且应采用更稳健的方法。他们应比较辛波莫德与其他药物。

什么是多发性硬化症?

多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)是一种因身体免疫系统(保护身体免受疾病和感染)错误地攻击部分中枢神经系统结构(大脑和脊髓)而导致的病况。症状包括平衡和行走问题以及视力模糊。MS是一种可导致严重残疾的终生疾病。有些患者的症状可能会渐进发展。然而,大多数患者会经历“攻击”,见于新症状出现或现有症状恶化(称为“复发”),随后进入无症状变化阶段(称为“缓解”)。此种MS类型称为“复发缓解型”MS。最终,MS患者病程可能会改变。这些无症状或症状无恶化阶段可能会停止,之后症状可能会持续恶化。这称为“继发进行性MS”。

辛波莫德如何起作用?

辛波莫德是一种附着在攻击中枢神经系统的白细胞(淋巴细胞)上的药物。这会使淋巴细胞留在淋巴腺中,而非经血液循环至大脑。更少的淋巴细胞到达大脑,免疫系统的攻击也就减少。辛波莫德是一种每天服用1次的片剂。

我们想发现什么?

我们想了解辛波莫德是否是MS的有效治疗方法,以及它是否会引起任何不良反应。

我们感兴趣的患者人数涉及:

·有复发经历者;

·有残疾恶化者;

·因辛波莫德所致不良反应而离开研究者;

·有新的或更大脑病损(大脑损害)者;以及

·有严重不良反应经历者,还有其经历了哪些不良反应。

我们做了什么?
我们检索了针对辛波莫德治疗MS的研究,与安慰剂(一种外观和味道与辛波莫德相同但却不含活性成分的假药)或另一种药物治疗相比较。研究可以是针对单用辛波莫德或与另一种治疗合用,可用任何剂量任何时长。受试者必须18岁以上,且确诊为MS。

我们比较和总结了各研究结果,并根据研究方法和样本量等因素评定了我们的证据质量。

我们发现了什么?

我们找到了2项研究共1948名受试者。2项研究均比较了辛波莫德与安慰剂。1项研究纳入1651名继发进行性MS患者,他们服用辛波莫德2mg达3年。另1项研究纳入297名复发缓解型MS受试者,给予其辛波莫德10mg、2mg或0.5mg剂量达6个月,或是1.25mg或0.25mg的剂量达3个月。我们报告了每天2mg的结果,因为2项研究皆针对此剂量。

与安慰剂相比,每天2mg:

·辛波莫德可能会造成,治疗开始后6个月以内,新复发人数略有减少(每1000名少166名),也会使按年计算的复发率降低;

·辛波莫德可能会在治疗开始后6个月时使残疾恶化人数减少(每1000名少56名);

·治疗开始后6个月时,因不良反应而离开研究的人数(每1000名多14名)可能没有差异;

·辛波莫德可能会在随访6个月和2年时减少不同类型脑病损的数量。

·在治疗开始后6个月内,辛波莫德对至少出现一种严重不良反应的人数可能没有影响。与辛波莫德相关的最常见不良反应有头痛、背痛、头晕、疲倦、流感、尿路感染、白细胞减少(淋巴细胞减少症)、感觉不舒服、可能有肝损伤及口鼻感染。未见有心脏相关不良反应信息。

证据的局限性有哪些?

我们的证据质量有限,因为我们仅发现有2项研究。它们未提供我们感兴趣的各种信息,其所纳入的是不同类型的MS患者。而且,它们的持续时间都不够长,所以无法判断不良反应的影响。这2项研究皆由制造辛波莫德的公司资助。

研究背景

多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)是一种慢性免疫介导的中枢神经系统疾病,病程不可预测。目前的MS疗法如疾病调整疗法侧重于治疗恶化、预防新的恶化和避免残疾的进展。辛波莫德 (BAF312) 是一种口服治疗药物,一种选择性1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate, S1P)受体调节剂,用于治疗成人复发型MS,包括复发的活动性、继发进行性MS。

研究目的

评估辛波莫德作为单一疗法或联合疗法与安慰剂或任何活性对照对MS确诊者的益处和不良反应。

检索策略

2021年9月10日,我们检索了Cochrane中枢神经系统多发性硬化症和罕见病试验注册库(Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the CNS Trials Register),其中包含来自CENTRAL、MEDLINE和Embase的研究,以及试验注册数据库,即临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov)和世界卫生组织国际临床试验注册平台(International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP)。我们还手工检索了相关期刊,筛查了已发表综述和已检索文章的参考文献列表,并检索了欧美MS学会报告(2004年至2021年9月)。

纳入排除标准

我们纳入了随机平行对照临床试验(randomised controlled clinical trials, RCTs),这些试验评价了辛波莫德作为单一疗法或联合疗法用于MS患者中,与安慰剂或任何活性对照药相比较。对剂量或给药频率未设限制。

资料收集与分析

我们采用Cochrane期望的标准方法程序。我们讨论了分歧,并通过在综述作者中达成共识而解决这些分歧。我们的主要结局是残疾恶化、复发和不良事件,次要结局是年复发率、钆增强病损、新病变或既有病变扩大及脑容量平均变化。我们采用GRADE方法独立评价证据的质量。我们联系了纳入研究的首席研究者以获取更多数据或确认数据。

主要结果

2项研究(1948名受试者)符合我们的选择标准,对照组608名,以及接受辛波莫德治疗者1334名。纳入研究比较了辛波莫德和安慰剂。总体而言,因选择性报告和损耗偏倚,所有研究均有高偏倚风险。

辛波莫德2mg用量与安慰剂相比,我们发现辛波莫德可能会减少6个月时有残疾进展的受试者人数(每1000名多减少56人;风险比(risk ratio, RR)=0.78, 95%置信区间(confidence interval, CI)[0.65, 0.94];1项研究,1641名受试者;低质量证据)和年复发率(RR=0.43, 95%CI [0.34, 0.56];2项研究,1739名受试者;低质量证据)。但这可能导致新复发受试者数没多大减少(每1000名多减少166名;RR=0.38, 95%CI [0.15, 1.00];1项研究,94名受试者;极低质量证据)。与安慰剂相比,我们未观察到差异证据,这是因为辛波莫德2mg有不良事件 (每1000名多出14名;RR=1.52, 95%CI [0.85, 2.71];2项研究,1739名受试者,低质量证据)。此外,有2项纳入研究因磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)数据不准确而有高偏倚风险,我们无法合并MRI扫描所示活动性病损的数据。这2项研究均为高偏倚风险,是因各组间退出原因不均衡所致的高损耗偏倚,以及因利益冲致的高偏倚风险。辛波莫德可能会减少随访2年时的钆增强T1加权病损数(RR=0.14, 95%CI [0.10, 0.19];P<0.0001;1项研究,1641名受试者;极低质量证据)。可能没有组间差异的证据,6个月时除复发外至少有1次严重不良事件的受试者人数方面(每1000名多出113名;RR=1.80, 95%CI [0.37, 8.77];2项研究,1739名受试者;低质量证据)。未见心脏不良事件数据。

安全性方面,与辛波莫德相关的最常见不良事件是头痛、背痛、心动过缓、头晕、疲劳、流感、尿路感染、淋巴细胞减少、恶心、丙氨酸氨基转移酶增高和上呼吸道感染。这些不良事件有剂量相关效应,很少会导致治疗中断。

作者结论

根据本综述所纳入RCTs发现,我们不确定辛波莫德干预是否对MS患者有益。有低质量证据支持,与安慰剂相比,作为单一疗法,每天口服1次辛波莫德2mg,可降低6个月时的年复发率和经历残疾恶化的受试者人数。然而,支持有益于复发人数减少的证据质量极低。

不良事件可致退出风险,因而需要随时间推移认真监测受试者。各研究持续时间小于24个月,因此辛波莫德24个月以上的疗效和安全性尚不确定,未来需要更进一步的探索。未见有高质量证据评价MRI结局方面的益处。我们对所有结局的证据总体的质量评估为低到极低,因严重的研究局限性、不精确性和不直接性而有降级。我们不确定辛波莫德是否对MS患者有益。

需要更多有稳健方法和更长随访时间的新研究,以评价辛波莫德对MS管理的益处,并观察远期不良反应。除了与安慰剂相比,还需要有更多的新研究,以评价辛波莫德与其他治疗选择的比较。

翻译笔记

译者:臧渝梨(Cochrane Hong Kong, 香港中文大学医学院那打素护理学院),审校:徐添天(北京中医药大学循证医学中心)。2021年12月26日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com。

引用文献
Cao L, Li M, Yao L, Yan P, Wang X, Yang Z, Lao Y, Li H, Yang K, Li K. Siponimod for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 11. Art. No.: CD013647. DOI: 10.1002/14651858.CD013647.pub2.