比较不同的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗以及女性和男性预防HPV相关疾病的剂量

人类乳突病毒(HPV)是一类感染皮肤和粘膜的病毒。某些类型的HPV是性传播的,在年轻人群中很常见。大多数感染会被免疫系统清除,但有些人会受到某些类型的HPV持续感染,进而导致被感染细胞异常。这些变化被称为“癌前期”,因为它们会发展成宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛管癌、阴茎癌和头颈癌。其他类型的HPV感染会在生殖器部位或肛门周围产生疣。

接种疫苗的目的是预防HPV感染。目前有三种HPV疫苗正在使用:二价疫苗(针对两种HPV类型保护),四价疫苗(针对四种HPV类型保护)以及九价疫苗(针对九种HPV类型保护)。在女性中,三针二价或四价HPV疫苗可预防由疫苗中所包含的HPV类型引起的宫颈癌前病变。关于九价疫苗、四价疫苗对男性的作用以及有关HPV疫苗对HIV感染者的作用的证据尚未得到彻底综合。在许多国家,HPV疫苗的接种率仍然很低。简化疫苗接种方案,或男女双方共同接种疫苗,可以增加接种疫苗的人数。

出于多种原因,HPV疫苗的试验并非总是设计收集有关早期癌症以及癌症的数据。首先,HPV疫苗通常是在女孩开始性行为之前接种的,而从没有性行为的女孩宫颈中采集标本是不符合伦理的。其次,与HPV相关的早期癌症和癌症非常罕见,直到HPV感染发生数年后才发展出来。第三,如果发生癌前病变,将为受试者提供治疗,因此,即使没有接种疫苗,进展为宫颈癌的情况也将更加罕见。一个国际专家委员会指出,在某些情况下,抗体水平(即表现出强烈的免疫系统反应)可以用来证明对宫颈癌和肛门癌具有保护作用。试验中接种疫苗后的抗体水平不应低于其他针对成年人的研究中发现的抗体水平,在成人中已证明疫苗可预防严重的HPV相关宫颈或肛门疾病。

系统综述问题

不同的HPV疫苗接种方案(即剂量数量和时间)以及不同的HPV疫苗对女性和男性是否有效或有危害性?

主要结果

这些结果基于截至2018年9月27日的研究证据。我们纳入了20项研究,共31,940位受试者。

比较两剂型HPV疫苗和三剂型HPV疫苗,或比较两针之间的时间间隔的研究,并着重于免疫系统反应,而非感染或疾病结局。两剂型HPV疫苗与三剂型疫苗的免疫系统反应相似,而两针之间的间隔时间更长(长达12个月),与较短间隔时间相比,免疫系统产生的反应更强。没有足够的证据证明疫苗接种方案与严重不良事件以及死亡之间是否存在关联。

在16至26岁的男性中,一项研究表明有中等质量的证据,证明四价HPV疫苗比外部治疗(对照)提供了更好的针对外生殖器病变和生殖器疣的保护。在16至26岁的女性中,一项研究表明,九价和四价疫苗针对宫颈癌,阴道癌和外阴癌前病变以及癌症提供同等水平的保护(高质量证据)。

有证据表明,在男性中,四价疫苗导致的局部不良事件(例如注射部位的疼痛,肿胀和发红)要多于对照组;而在男性和女性当中,九价疫苗引起的局部不良事件要多于四价疫苗。比较不同HPV疫苗类型或剂量方案的研究中有关严重不良事件和死亡的证据,为低或极低质量。

在艾滋病毒感染者中,HPV疫苗可导致合理水平的免疫系统应答,但有关其对持续性HPV感染或与HPV相关的疾病结局和危害的影响的证据有限。

证据质量

在确定感染和疾病结局或免疫系统应答方面的研究中,没有发现重大方法学质量问题。在所有比较不同HPV疫苗和疫苗方案的研究中,关于严重危害以及死亡的证据,证据质量低,这可能是因为它们的发生频率低,是间接证据,或者两者兼而有之。评价为高质量的证据意味着我们确信未来的研究不太可能改变我们的发现。中等质量的证据意味着进一步的研究有可能对我们的发现产生重要影响,而低质量证据表明我们的信心很有限,并且进一步的研究可能对我们的发现具有重要改变。极低质量证据意味着我们不确定其结果。

结论

在年轻女性中使用两剂型HPV疫苗方案可产生与三剂型方案相当的免疫系统应答。在男性中,四价HPV疫苗似乎对预防外生殖器病变和生殖器疣有效。在年轻女性中,四价和九价HPV疫苗对宫颈,阴道和外阴癌前病变以及癌症的预防效果相似。关于对艾滋病毒感染者的疗效和危害的证据有限。需要进一步的长期人群研究,以继续监测这些疫苗的安全性,以确定两剂型疫苗对HPV相关疾病、HPV引发的癌症可以提供多长时间预防效果,以及两剂型疫苗接种方案是否有助于提高疫苗的接种率。

作者结论: 

用年轻女性的抗体反应测得的两剂型和三剂型HPV疫苗接种方案的免疫原性具有可比性。与对照组相比,四价疫苗有可能减少男性的外部生殖器病变和肛门生殖器疣。九价和四价疫苗为宫颈、阴道和外阴癌前病变或癌症的综合结局提供了类似的保护。在HIV感染者中,二价和四价HPV疫苗均可导致高水平抗体反应。对于所有HPV疫苗接种方案选择的比较,在研究期间报导的有关严重不良事件的证据的质量为低或极低,这是因为案例数较少或证据是间接的,或两者兼而有之。需要进行上市后监测,以继续观察HPV疫苗可能在人群中导致的危害,并且该证据将被纳入本次综述的未来更新中。需要长期的观察性研究来确定针对HPV相关癌症终点的减剂量方案的有效性,以及研究采用这些方案是否可以提高疫苗的接种率。

阅读摘要全文
研究背景: 

在许多国家,人类乳突病毒(HPV)疫苗的接种率仍然很低,尽管按三针方案给予的二价和四价HPV疫苗可有效预防女性宫颈癌前病变。简单易行的接种方案,例如较小剂量的方案,可能会减少接种的障碍,包括男性的接种方案也是如此。

研究目的: 

为评价不同剂量方案和不同类型HPV疫苗在女性和男性中的治疗效果,免疫原性和危害。

检索策略: 

我们于2018年9月27日在Ovid MEDLINE,Cochrane临床对照试验资料库(CENTRAL)(Cochrane图书馆中)和Ovid Embase中进行了电子检索。我们还检索了WHO国际临床试验注册平台和ClinicalTrials.gov(均为2018年9月27日),疫苗制造商网站,并从HPV研究索引和其他相关系统评价中核查了参考文献。

纳入排除标准: 

我们纳入了随机对照试验(RCT),无语言限制。我们考虑了研究是否招募了9岁至26岁的HIV阴性男性或女性,或任何年龄段的HIV阳性男性或女性。

资料收集与分析: 

我们使用了Cochrane推荐的方法。我们使用术语“对照”来指含有辅药或活性疫苗的产品,而“安慰剂”是指不含辅药或活性疫苗的产品。该综述中最主要的结局是临床结局。然而,为了比较剂量方案,将所包括的RCT设计为以抗体反应(即免疫原性)为主要结局而非临床结局,因为从16岁以下的女孩那里收集宫颈样本是不符合伦理的。我们用均值比分析了免疫原性结局(即几何平均滴度),以风险比或比值比分析了临床结局(例如癌症和上皮内癌变),对于严重的不良事件和死亡,我们计算了优势比。我们使用GRADE评分系统评价了证据的质量。

主要结果: 

我们纳入了20项随机对照试验,共有31,940名受试者。纳入研究的随访时间为七个月至五年。

两剂型与三剂型HPV疫苗在9至15岁女性中的比较

经过长达五年的随访(4项随机对照试验,中至高质量证据),得出两剂型和三剂型HPV疫苗接种后的抗体反应相似。没有随机对照试验收集临床结局数据。由于不精确和间接性,在比较剂量方案的研究中关于严重不良事件的证据等级非常低(三剂型35/1159;两剂型36/1158; 4项随机对照试验)。三剂型组发生1例死亡(1/898),两剂型组未发生死亡(0/899)(低质量证据)。

9至14岁男女HPV疫苗注射间隔比较

在长达三年的随访中(4项随机对照试验,从中到高质量证据),在头两次注射HPV疫苗之间间隔较长(6或12个月)的抗体反应要强于间隔较短(2或6个月)的抗体反应。没有随机对照试验收集有关临床结局的数据。由于不精确和间接性,在比较间隔的研究中,有关严重不良事件的证据质量很低。在任何一项研究中均未有死亡病例报告(0 / 1898,3组RCT,低质量证据)。

10至26岁男性的HPV疫苗接种

在一项RCT中,有中等质量证据表明四价HPV疫苗与对照组相比减少了外生殖器病变的发生率(对照组为36/3081人年;四价疫苗组为6/3173人年;RR=0.16, 95% CI [0.07, 0.38];6254人年)和肛门生殖器疣的发生率(对照组为28/2814人年;四价疫苗组为3/2831人年;RR=0.11, 95% CI [0.03, 0.38];5645人年)。四价疫苗导致注射部位的不良事件(例如疼痛或发红)多于对照组(537比601例每1000人;风险比(RR)1.12, 95% CI [1.06, 1.18],3895名受试者,高质量证据)。由于不精确和间接性,两组随机对照试验关于四价疫苗的严重不良事件(对照组12/2588;四价组8/2574)和死亡(对照组11/2591;四价组3/2582)的证据质量非常低。

9至26岁男女的九价疫苗和四价疫苗比较

纳入三项随机对照试验; 一组为9岁至15岁的女性(n = 600),一组为16至26岁的女性(n = 14,215),以及16至26岁的男性(n = 500)的一组。16至26岁女性的随机对照试验报告了临床结局。比较两种HPV疫苗,高等级宫颈上皮瘤形成,原位腺癌或宫颈癌的合并结局发生率几乎没有差异(四价组325/6882,九价组326/6871;OR=1.00, 95% CI [0.85, 1.16];13,753名受试者;高质量证据)。其他两项随机对照试验未收集有关临床结局的资料。九价疫苗的局部不良事件(905例每1000例)相比四价疫苗(846例每1000例)略多(RR=1.07, 95% CI [1.05, 1.08]; 3组随机对照试验,15,863名受试者;高质量证据)。由于不精确和间接性,关于三组随机对照试验中严重不良事件(九价243/8234,四价192/7629;OR=0.60, 95% CI [0.14, 2.61])的比较证据质量低。

艾滋病毒感染者的HPV疫苗接种

七项随机对照试验报告了艾滋病毒感染者的HPV疫苗接种情况,其中两组小型试验收集了有关临床结局的资料。二价或四价HPV疫苗接种后,抗体反应要比对照组高,并且这些反应在HIV感染儿童中可以维持长达24个月(低质量证据)。由于不精确和间接性,关于HIV感染者HPV疫苗的临床结局和危害的证据等级非常低(从低到极低质量证据)。

翻译备注: 

原译者:刘雪寒,鲁春丽(北京中医药大学循证医学中心)。更新译者:朱尧(浙江大学医学院附属妇产科医院药剂科),审校:朱思佳(北京中医药大学循证医学中心)。2020年7月29日。

Tools
Information
Share/Save