二甲双胍是治疗成人二型糖尿病有效的方案吗?

研究背景
二型糖尿病是一种导致血液中糖分高水平的疾病。血糖水平是由胰腺产生的一种叫胰岛素的激素所控制的。胰岛素指示肝脏、肌肉和脂肪细胞把糖分从血液中移除并储藏起来。当胰腺不能产生足够的胰岛素,或者身体对胰岛素没有反应的时,过多的糖分就会滞留在血液中。目前有许多药物可以治疗二型糖尿病,这些药物旨在降低血液中的糖量并减少糖尿病的长期并发症。通常来说,给二型糖尿病患者开出的第一种药物是二甲双胍,它的作用是减少肝脏释放到血液里的糖量。同时,它也能够改善身体对胰岛素的反应方式。

我们想了解二甲双胍是不是治疗二型糖尿病的有效药物,以及它是否会造成任何不良反应。我们还将它的效果与其他的抗糖尿病药物、饮食运动或者两者的效果进行了对比。我们特别关注的结局是死亡、严重不良反应事件、与健康相关的生活质量,心血管原因导致的死亡以及糖尿病的非致命并发症(例如心脏病发作、中风或者肾衰竭)。

我们想找到什么?
我们在医学数据库中检索了以下特征的研究:
- 随机对照试验:随机对照试验是将受试者随机分配到其中的一个治疗组的医学研究。这种类型的研究为治疗是否有差别,提供了最可靠的证据;
- 纳入了18岁及以上的患有二型糖尿病的人群;
- 将二甲双胍与以下方式进行对比:安慰剂(一种假的治疗);不进行治疗;能帮助人们吃的更健康的饮食计划;或者其他降低血糖水平的药物;
- 持续了至少一年。

我们发现了什么?
我们发现了由多个研究小组组成的18个研究,其中纳入了总计10680个受试者。这些研究的持续的时间从一年到大约十一年不等。它们将二甲双胍与以下的方式进行了对比:
- 胰岛素注射(两项研究)
- 其他降低血糖药物,其中包括:磺脲类药物(七项研究);噻唑烷二酮(七项研究);二肽基肽酶-4抑制剂(三项研究);胰高血糖素样肽-1类似物(一项研究);美格替尼(一项研究);
- 不进行治疗(两项研究)。

没有研究将二甲双胍与安慰剂、饮食计划或运动计划进行对比。

主要结果
几乎全部研究都调查了关于血糖控制的实验室数据,例如空腹血糖。然而,将二甲双胍与其他降低血糖水平的药物、安慰剂或者无干预进行对比的时候,这些研究几乎没有对受试者重要的结局信息,例如死亡、严重不良反应事件、健康相关的生活质量、心血管原因导致的死亡以及糖尿病的非致命并发症。现有的数据没有显示出二甲双胍有任何明显的益处或害处。

目前有涉及到5824名受试者的四项研究正在进行,它们将报告一项或者多项我们关注的结局,这些研究将于2018-2024年间完成。另有涉及2369名受试者的24项正在进行的研究,其结果发表以后,我们还可能将这些研究结果用于我们将来的综述更新。

证据的可信度
本综述中的所有研究方法学质量均不理想。大多数治疗对比中的受试者数量很少。即使这些研究报告了一些数据,研究比较结果的可信度也很底。未来的研究可能会从实质上改变我们的发现。

本综述的时效性如何?
这一证据更新截止到2019年12月2日。

作者结论: 

目前,我们没有明确的证据表明二甲双胍单药治疗与无干预、改变行为干预措施或者其他降血糖药物相比是否会影响对受试者重要的结局。

阅读摘要全文
研究背景: 

在全世界范围内,二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的发病率正在增加。二甲双胍仍是推荐给T2DM患者的一线降糖药物。尽管如此,二甲双胍对受试者重要的结局的影响仍然不清楚。

研究目的: 

为了评估二甲双胍对T2DM成人患者的单药治疗效果,

检索策略: 

我们的检索数据是基于来自美国医疗保健研究与质量局(Agency for Healthcare Research and Quality)的系统报告,并在CENTRAL, MEDLINE, Embase, WHO ICTRP 和 ClinicalTrials.gov中进行了补充检索。此外,我们检索了纳入试验和系统综述的参考文件列表,同时还有健康技术评估报告和医疗机构。除Embase(检索时间为2017年4月28日)以外,所有数据最后的检索日期为2019年12月2日。

纳入排除标准: 

我们纳入了至少持续一年的随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs),在患有二型糖尿病的成人中,将二甲双胍单药治疗与无干预、行为改变干预或者其他降糖药物进行比较。

资料收集与分析: 

有两位综述作者阅读了所有的摘要和全文,进行了偏倚风险评价并独立提取了结局资料。我们通过让第三位综述作者参与,解决分歧问题。本meta分析采用了随机效应模型,对二分类结局的风险比(risk ratios,RRs)和对连续性结局的均数差(mean differences, MDs)进行调查,并以95%置信区间(CIs)来报告疗效评估。我们应用GRADE工具对证据总体的质量进行了评估。

主要结果: 

我们纳入了18个具有多个研究分组的RCT (N = 10,680)。在所有组中,完成试验的受试者约占58%。持续治疗时间从1年到10.7年不等。本综述纳入的所有试验中无低偏倚风险的试验。我们主要关注的结局是全因死亡率、严重不良事件(serious adverse events, SAEs)、健康相关的生活质量(health-related quality of life, HRQoL)、心血管健康死亡率(cardiovascular mortality, CVM)、非致命性心肌梗塞(non-fatal myocardial infarction, NFMI)、非致命性中风(non-fatal stroke, NFS)和终末期肾脏疾病(end-stage renal disease, ESRD)。

有两项试验对比了二甲双胍 (N=370))和胰岛素 (N = 454)。这两项试验均未报告全因死亡率、SAE、CVM、NFMI、NFS或ESRD。有一项试验提供了有关HRQoL的信息,但没有显示出这些干预之间的显著差异。

有七项试验将二甲双胍与磺脲类药物进行了比较。有四项试验报告了全因死亡率:其中三项试验里,没有受试者死亡;在剩下的一项试验里,二甲双胍组有31/1454受试者(2.1%)死亡,而磺脲类药物组有31/1441受试者(2.2%)死亡(极低质量证据)。有三项试验报告了SAE的信息:其中两项试验未发生SAE(186名受试者);剩下的一项试验中,二甲双胍组有331/1454受试者(22.8%)经历了一次SAE,而磺脲类药物组有308/1441受试者(21.4%)经历了一次SAE(极低质量证据)。有两项试验报告了CVM的信息:其中一项试验未观察到CVM,另一项试验中,二甲双胍组有4/1441受试者(0.3%)死于心血管疾病,而磺脲类药组有8/1447名受试者(0.6%)死于心血管疾病(极低质量证据)。有三项试验报告了NFMI:其中两项试验未发生NFMI,剩余的一组试验中,二甲双胍组有21/1454受试者(1.4%)经历了NFMI,而磺脲类药物组有15/1441受试者经历了NFMI(极低质量证据)。一项试验报告未发生NFS(极低质量证据)。没有关于HRQoL或者ESRD的试验报告。

有七项试验对比了二甲双胍与噻唑烷二酮类药物(所有结局的证据都是极低质量证据)。有五项试验报告了全因死亡率:其中两项试验没有受试者死亡;整体的RR是0.88, 95% CI [0.55, 1.39];P = 0.57;五次试验;4402名受试者。有四项试验报告了SAE, RR为0.95, 95% CI [0.84, 1.09];P = 0.49;3208名受试者。有四项试验报告了CVM,RR为0.71, 95% CI [0.21, 2.39];P = 0.58;3211名受试者。有三项试验报告了NFMI:其中两项试验中未发生NFMI,在剩余的一项试验中,二甲双胍组有21/1445名受试者(1.4%)经历了NFMI,噻唑烷二酮组有25/1456名受试者(1.7%)经历了NFMI。有一项试验报告未发生NFS。没有关于HRQoL或者ESRD的试验报告。

有三项试验将二甲双胍与二肽基肽酶-4抑制剂进行了比较(各有一项试验与沙格列汀、西他列汀、维达列汀进行了对比,共有1977名受试者)。干预措施之间的全因死亡率、SAE、CVM、NFMI和NFS没有显著差异(所有结局的证据都是极低质量证据)。

有一项试验将二甲双胍与胰高血糖素样肽1类似物进行了比较(所有结局的证据都是极低质量证据)。干预措施之间的全因死亡率、SAE、CVM、NFMI和NFS没有显著差异。二甲双胍组有16/268名受试者(6.0%)报告了一种或多种SAE,而胰高血糖素样肽1类似物组有35/539名受试者(6.5%)报告了一种或多种SAE。没有关于HRQoL或者ESRD的报告。

有一项试验将二甲双胍与美格替尼进行了比较,同时有两项试验将二甲双胍与无干预进行了对比。没有死亡或者SAEs发生(极低质量证据)。
没有其他对受试者重要的结局信息报告。

没有试验将二甲双胍与安慰剂或者与改变行为干预措施进行比较。

目前有涉及到5824名受试者的四项试验正在进行,它们将报告一项或者多项我们感兴趣的结局,这些研究估计将于2018-2024年间完成。此外,有2369名受试者的24个试验正在等待评估。

翻译备注: 

译者:詹嘉达(凯斯西储大学医学院营养部),审校:李迅(北京中医院大学循证医学中心)。2020年7月24日

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