前列环素治疗肺动脉高压

系统综述问题

本研究旨在明确一组叫做前列环素类似物的药物是否对肺动脉高压患者有帮助。Cochrane研究人员收集并分析了所有相关的研究来回答这个问题。

为什么本综述重要

肺动脉高压可引起呼吸困难、运动耐力下降、生活质量下降、住院甚至早期死亡,而前列环素类似物可改善右心和肺的血液循环。本研究旨在明确这些药物是否被使用,以及是否有证据表明其有助于改善右心和肺的血液循环,且几乎没有风险。

主要结果

我们发现并纳入了17项试验,共3765名受试者。大多数试验持续12周,一些试验甚至长达52周。且大多数试验涉及成人。这些试验均将服用前列环素类似物的受试者与未服用前列环素的受试者进行比较。其中,四项试验中的受试者连续静脉滴注(24小时/天)给药(静脉注射),一项试验中则是通过皮层下(皮下)连续注射给药。还有五项试验,受试者通过喷雾器吸入药物,而在另外五项试验中,受试者服用药片(口服)。此外,还有两项试验中,受试者服用司来帕格片。司来帕格片是一种前列环素受体N激动剂,这两项试验进行了单独分析。

研究发现,静脉滴注前列环素的受试者存活率有所提高(死亡率较低)。他们在6分钟内平均能走远92米,比未静滴前列环素的受试者更远。他们也更有可能改善他们的心功能等级(日常基础中能耐受和不能耐受的事情),静脉注射前列环素的人平均比未接受治疗的人有更好的心脏功能。

总的来说,受试者接受口服、吸入或皮下注射前列环素的结局不太明确。目前尚不清楚是否以这种方式给药可提高生存率,使用吸入(雾化)前列环素的受试者提高了他们的心功能等级,在6分钟行走中,平均能多走27米,并且有更好的心脏功能。也有一些证据表明皮下注射前列环素能提高心脏功能。但是口服药品能否提高功能等级以及心脏功能尚不明确,得到该治疗的受试者在6分钟行走中只比没有接受前列环素片治疗的受试者多走了15米。

虽然这项综述发现,持续静滴前列环素效果最好,但这可能不方便,并可能增加风险,如静脉注射相关感染。此外,几乎所有以任何形式服用推荐剂量的受试者都有重要的药物相关副作用(包括皮肤潮红、头痛、下颌痛、腹泻、四肢疼痛、上呼吸道副作用、恶心和呕吐)。

服用司来帕格片的受试者临床恶化程度较低,6分钟步行试验与服用安慰剂受试者相比相差13米。服用司来帕格片的受试者也更容易出现副作用,包括皮肤潮红、下颌痛、腹泻、恶心/呕吐和肌肉/四肢疼痛。

局限性

中等程度证据表明与不使用前列环素的受试者相比,前列环素对患者有帮助。对那些通过持续静滴给药的受试者来说获益最多,但风险更高。而且,平均而言,这些研究只持续了三个月(有些长达一年),而这可能没有充足的时间看出获益或风险。

本综述仅针对那些诊断为原发性肺动脉高压的受试者,而不是那些诊断为与左心疾病、肺病或栓塞引起的继发性肺动脉高压的受试者。

本综述证据检索截止到2018年9月。

结论: 

本综述证明静脉注射滴注前列环素(与对照组相比)在心功能分级、6分钟步行试验、死亡率、症状评分和心肺血流动力学方面有临床和统计上的益处获益,但以不良事件为代价。这可能是一个确切的影响,但也可能被高估,因为纳入的研究为小样本、短期或开放性试验。吸入前列环素在功能和血流动力学方面有统计学意义以及微小的临床效益获益,但其对死亡率的影响尚不确定;口服前列环素的效果不太确定;司来帕格片显示临床恶化率较低,对生存率没有明显影响,但不良事件增加,对其他结局的影响不太确定。真实世界的注册登记数据也许可以为其临床疗效提供进一步的信息。

阅读摘要全文
背景: 

肺动脉高压(PAH)的特点是肺血管改变,导致肺动脉压升高、呼吸困难、运动耐力降低、右心衰竭,最终导致死亡。

前列环素类似药物模拟内源性前列环素,可导致使血管扩张、抑制血小板聚集和逆转血管重构。且前列环素短暂的半衰期理论上可直接(通过中心静脉导管)提高对肺血管床的选择性。最初的连续静滴前列环素是有效的,但是静脉注射会增加不良事件的风险。更新、更安全的皮下、口服和吸入制剂现在已经有了,尽管其有效性可能较低。

司来帕格片是一种口服选择性前列环素受体(IP受体)激动剂,其作用类似于前列环素,可能更稳定,并且给药和滴定不太复杂。

目的: 

为确定前列环素、前列环素类似物或前列环素受体激动剂对成人和儿童肺动脉高压患者的疗效和安全性,

检索策略: 

截至2018年9月16日,我们在CENTRAL、MEDLINE和Embase上进行了证据检索。我们手工检索了系统综述文章,临床试验注册平台,和所检索文章的参考文献。

纳入标准: 

我们纳入所有的随机对照试验( randomised controlled trials,RCTs),将前列环素、前列环素类似物或前列环素受体激动剂与对照组(安慰剂、任何其他治疗或常规护理)进行至少6周的比较。

资料的收集与分析: 

我们使用了Cochrane推荐的标准方法学流程。主要结局包括WHO心功能分级变化,六分钟步行距离(6MWD),以及死亡率。

主要结果: 

最终纳入17项试验,共3765名受试者(大多是成年人),试验平均持续时间为12周。15项使用前列环素类似物的试验:静脉滴注(N = 4);皮下注射(N = 1);口服(N = 5);吸入(N = 5);2项使用口服前列环素受体激动剂。三项静脉滴注和两项吸入试验都是开放性的。

使用前列环素的受试者至少改善一个WHO功能级别的几率为前者对照组的2.39倍(95%置信区间( confidence interval,CI) 为[1.72 ,3.32];前列环素组24 / 100 (95% CI [18.5, 30.4]),对照组12 / 100;8项试验,1066名受试者;中等级别证据)。WHO功能级别改善,静脉滴注给药组(比值比(odds ratio,OR) 为14.96, 95% CI [4.76 ,47.04]),吸入给药组(OR= 2.94, 95% CI [1.53 ,5.66]),但口服制剂组没有改善。与静脉滴注(平均差值(mean difference,MD) 91.76米;95% CI [58.97 , 124.55])对比,使用前列环素的受试者的步行距离增加了19.50米(95% CI [14.82, 24.19];13项试验,2283名受试者;低确定性证据),但非静脉制剂(皮下:MD =16.00米,95% CI[ 7.38, 24.62];口服:MD= 14.76米,95% CI [7.81, 21.70];吸入:MD= 26.97米,95% CI [17.21, 36.73])。静脉滴注死亡率降低(OR =0.29,95% CI [0.12,0.69];前列环素组死亡率为6 / 100 (95% CI [2.38,12.31]),对照组为17 / 100;4项试验,255名受试者),但非静脉注射滴注研究中(OR= 0.82,95% CI [0.48 ,1.40];前列环素的死亡率为21 / 1000 (95% CI [12.00, 34.20]),而对照组为25 / 1000;中等证据;12项试验,2299名受试者)。我们降低了证据的可信度,因为每个亚组的研究很少,而且进行了开放性试验。

与对照组相比,前列环素改善心肺血流动力(平均肺动脉压降低3.60毫米汞柱(95% CI [-4.73,-2.48]);肺血管阻力为2.81 WU (95% CI [-3.80, -1.82]);右房压升高1.90 mmHg (95% CI [-2.58, -1.22]),心脏指数升高0.31 L/min/ m2 (95% CI[ 0.23, 0.38]);低确定性证据)、改善呼吸困难(低确定性证据)和改善生活质量(中度确定性证据)。当只纳入皮下/吸入试验时,其效果仍然显著,但幅度较小。不同的口服试验结果没有差异。

所有前列环素制剂的不良反应均增加,包括血管扩张(OR =5.03,95%CI [3.84,6.58])、头痛(OR= 3.16,95%CI [2.62,3.80])、下颌疼痛(OR= 5.25,95%CI [3.96,6.98])、腹泻(OR= 2.81,95%CI[ 2.29,3.46])、恶心/呕吐(OR= 2.39,95%CI [1.98,2.88])、肌肉疼痛(OR= 2.75,95%Cl [1.65,4.58]),上呼吸道感染事件(OR=1.61,95%Cl [1.22,2.13]),肢体疼痛(OR=3.36,95%Cl [2.32,4.85]),以及输液部位反应(OR=14.41,95%Cl [9.16,22.66])。在静脉给药的试验中,有12%-25%发生严重的非致命事件的风险,包括败血症、出血、气胸和肺栓塞。

两项试验(1199名受试者)比较了口服司来帕格片与安慰剂;没有试验比较司来帕格片与前列环素。6分钟步行试验有12.62米的改善(95%Cl [1.90,23.34];高质量证据),血流动力学证据不足,对于WHO心功能等级影响是不确定的。司来帕格片组的死亡风险为5/100,而安慰剂组的死亡风险为3/100,CI包含了0,因此真正的效果是不确定的(风险差异(risk difference,RD)为0.02(95%CI [-0.00,0.04])。司来帕格片使临床恶化率减少 (OR= 0.47, 95% CI [0.37,0.60]),但有更多的不良反应,包括血管扩张(OR =2.67,95%CI [1.72,4.17])、头痛(OR= 3.91,95%CI [3.07,4.98])、下颌疼痛(OR =5.33,95%CI [3.64,7.81])、腹泻(OR= 3.11,95%CI [2.39,4.05])、恶心/呕吐(OR=2.92,95%Cl[ 2.29,3.73]),四肢疼痛(OR=2.44,95%Cl [1.69,3.52]),肌痛(OR=3.05,95%Cl [2.02,4.58])。

翻译备注: 

译者:徐金鹏(东阳市人民医院),审校:田紫煜,北京中医药大学循证医学中心。2019年10月6日

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