对于已经达到缓解的克罗恩病患者,停药是否可行?

研究背景

克罗恩病是一种严重的、慢性的、小肠和大肠炎症性的疾病。症状包括腹痛、腹泻、出血和体重减轻。当克罗恩病患者出现症状时,这种疾病是“活跃的”。当症状停止时,它被称为“缓解”。当病情得到缓解的人出现症状时,就被称为“复发”。免疫抑制剂(如硫唑嘌呤,6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)和生物药物(如英夫利昔单抗,阿达木单抗,维多珠单抗和优特克单抗)通常单独或联合使用来治疗克罗恩病。虽然这些药物在最初控制疾病(即诱导缓解)方面有效,但是长期使用这些药物以预防克罗恩病缓解期患者的复发存在安全性和成本问题。

研究特点

我们对文献进行了全面回顾,并确定了6项随机对照试验(其中1项试验,受试者被随机分配接受两项或多项干预措施,并对结果进行比较),共计326名受试者。在6项研究中,有4项研究指定了单独服用硫唑嘌呤的患者继续或中断治疗(215名受试者)。在6项研究中,有2项研究指定接受硫唑嘌呤和英夫利昔单抗的患者继续治疗或中断硫唑嘌呤(111名受试者)。

主要结果

继续使用硫唑嘌呤进行单药治疗的患者中有13%(14/104)出现临床复发,而停止使用硫唑嘌呤进行单药治疗的患者中有32%(36/111)出现复发。克罗恩病相关并发症、不良反应、严重不良反应及不良反应停药情况无差异。常见的副作用包括感染、白细胞数量轻度减少、腹部症状、关节疼痛、头痛和肝酶升高。继续使用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗联合治疗的患者中,48%(27/56)出现临床复发,停止使用硫唑嘌呤,但仍继续使用英夫利昔单抗的患者中,49%(27/55)出现临床复发。没有观察到副作用、严重副作用或因副作用而停药有差异。联合治疗研究中报告的常见副作用包括感染、肝功能升高、关节疼痛和输液反应(对生物药物的过敏反应)。

证据质量

总体而言,由于研究偏倚风险高,且纳入的患者数量少,每个结局的证据质量都较低。

结论

克罗恩病患者缓解期停止免疫抑制治疗的影响尚不明确。低质量的证据表明,在克罗恩病缓解期,继续使用硫唑嘌呤单药治疗可能在避免临床复发方面优于停用硫唑嘌呤。低质量的证据表明,联合治疗后停止免疫抑制治疗似乎不会影响复发风险。目前尚不清楚,停用初始单独或联合使用硫唑嘌呤是否会影响克罗恩病相关并发症、副作用、严重副作用的发生,或因副作用而退出研究。在这一领域还需要进行更多的研究,以便更好地报告床实践信息,特别是检查停止生物疗法结果的高质量的随机对照试验。

结论: 

停用免疫抑制疗法对静止期克罗恩病患者的影响尚不明确。低质量的证据表明,在避免临床复发方面,持续的硫唑嘌呤单药治疗可能优于停药治疗,而极低质量的证据表明,与持续的联合治疗相比,停止联合治疗方案的硫唑嘌呤,临床复发率可能没有差别。目前尚不清楚停用初始单独或联合使用的硫唑嘌呤,是否会影响克罗恩病相关并发症,不良事件,严重不良事件或因不良事件引起的停药。在这一领域还需要进一步的高质量研究,特别是停用生物疗法或硫唑嘌呤以外的免疫抑制剂的双盲随机对照试验(RCTs)。

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背景: 

克罗恩病(CD)是胃肠道的一种慢性、复发和缓解性疾病,可引起严重的发病率和致残率。目前的治疗指南建议对出现严重疾病表型的高危患者进行免疫抑制剂或生物疗法的早期干预。在临床实践中,由于患者和临床医师对安全性、不良事件、成本和国家法规等方面的担忧,一旦病情得到缓解,治疗降级的可行性是一个经常遇到的问题。停用免疫抑制剂和生物药物治疗静止期克罗恩病可减少不良事件,降低医疗成本。或者,停用这些药物治疗可能会产生消极的结果,如疾病复发、药物敏感性降低、肠损伤和需要手术。

目的: 

评价静止期克罗恩病患者停用单独或联合使用的免疫抑制剂或生物制剂的可行性和安全性。

检索策略: 

我们检索了从建库到2017年12月19日的所有文献,包括CENTRAL、MEDLINE、EMBASE以及Cochrane 炎症性肠病组专业试验注册库(Cochrane IBD Group Specialized Trials Register)。我们还检索了可能相关的手稿和会议论文的参考文献目录,以确定额外的研究。

纳入标准: 

纳入随机对照试验(RCTs)和前瞻性队列研究,随访停药至少6个月的患者。受试对象是患有CD(通过常规临床,内窥镜或组织学检查定义)的成人(> 18岁),其在接受单独或联合使用的免疫抑制剂或生物药物时已达到缓解。随后,在经过至少六个月的维持治疗后,患者停止了药物治疗。对照组是常规治疗(即继续用药)。

资料的收集与分析: 

主要结局指标测量了单独或联合使用免疫抑制剂或生物药物停药后复发的患者的比例。次要结局包括:单药疗法或联合疗法重新引入免疫抑制剂或生物制剂治疗的患者比例;复发后需要手术的患者比例;复发后需要住院治疗CD的患者比例;复发后出现新的CD相关并发症(如瘘管,脓肿,狭窄)的患者比例;停止和继续治疗者中炎症生物标志物(CRP,粪便钙卫蛋白)升高的患者比例;抗药物抗体和低血清药物水平患者的比例;复发时间;和不良事件,严重不良事件和因不良事件退出的患者比例。对于二分类结局,我们计算了风险比(RR)和95%置信区间(95%CI)。数据分析是基于治疗意向的,在此基础上,缺失结果数据的患者被假设为复发。使用GRADE标准对主要和次要结局的证据质量进行评价。

主要结果: 

总共有6项评价静止期克罗恩病患者的停药情况的随机对照试验(RCT)(326名患者)符合纳入标准。在4项随机对照试验(RCT)中停用硫唑嘌呤单药治疗,在2项硫唑嘌呤和英夫利昔单抗的联合治疗的随机对照试验(RCT)中停用硫唑嘌呤。没有关于生物制剂单药治疗停药的研究符合纳入标准。大多数研究的偏倚评分为不确定或低风险,但3项开放性随机对照试验除外,这3项研究在盲法偏倚上被评为高风险。4项随机对照试验(215名受试者)比较了停药与硫唑嘌呤单药治疗,而两项研究(125名受试者)比较了联合治疗方案中硫唑嘌呤的停药与联合治疗。在临床复发风险方面,硫唑嘌呤单一疗法的持续治疗优于停药治疗。与接受硫唑嘌呤治疗的受试者中14%(14/104)复发相比,32%(36/111)的硫唑嘌呤停药受试者复发(RR=0.42, 95%CI [0.24-0.72],GRADE低质量证据)。然而,尚不确定新的克罗恩病相关并发症(RR=0.34, 95%CI [0.06, 2.08] ,GRADE低质量证据),不良事件(RR=0.88, 95%CI [0.67, 1.17],GRADE低质量证据)之间是否存在任何组间差异,严重不良事件(RR=3.29, 95%CI [0.35, 30.80],GRADE低质量证据)或因不良事件而停药(RR=2.59, 95%CI [0.35, 19.04],GRADE低质量证据)。常见的不良反应包括感染、轻度白细胞减少、腹部症状、关节痛、头痛和肝酶升高。在联合治疗中没有观察到硫唑嘌呤停药与继续联合治疗在临床复发方面有差异。继续使用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗的患者中,48%(27/56)有临床复发,而停用硫唑嘌呤但仍继续使用英夫利昔单抗的患者中有49%(27/55)有临床复发(RR=1.02, 95% CI [0.68, 1.52],P = 0.32;GRADE 低质量证据)。对不良事件(RR=1.11, 95% CI [0.44, 2.81],GRADE 证据质量等级低)或严重不良事件(RR=1.00, 95% CI [0.21, 4.66],GRADE证据质量很低)的影响不确定。联合治疗研究中常见的不良事件包括感染、肝检测升高、关节痛和输液反应。

翻译备注: 

译者:文玲子,审校:杨鸣,北京中医药大学循证医学中心。 2019年4月9日

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