新生血管性年龄相关性黄斑变性药物不同注射频率的比较

本系统综述的目的是什么?
本Cochrane综述的目的是否研究注射抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial grown factor,anti-VEGF)治疗新生血管年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)的频率是否可以低于每个月一次。

主要信息
本综述发现,与接受 "按需注射"(每年平均7次注射)的人相比,每月接受注射的人在一年后的视力稍有改善(视力测试表上多了一两个字母,少于半行),但与改良后的 "按需注射 "方案,即“治疗-延长治疗"(每年平均9次注射)没有区别。每月接受一次注射的人注射的更多,这增加了罕见但严重的副作用(如感染)的风险。

本系统综述研究了哪些内容?
新生血管性老年黄斑变性发生在老年人身上,并影响视力的中枢部分。在nAMD中,新生血管在视网膜的下方生長。

患有nAMD的人可以通过向眼内注射药物获得改善。这些anti-VEGF药物可以阻止新血管的生长。目前,这些药物的注射频率各不相同。注射次数多了,可能会带来更好的视力,但同时也会增加伤害,比如眼内炎,这是一种威胁视力的眼部感染。注射次数越多,医疗服务的成本也越高。

本综述的主要结果是什么?
Cochrane研究人員筛选了15项研究(涉及7732名受试者),比較了每月和非每月的注射。在15项研究中,有6项研究是由药品制造商资助的。

本综述发现:

在 "按需 "注射(一年平均7次)时,与每月注射的人相比,较少注射anti-VEGF的人一年后的视力可能稍差。这是在视力测试表上多读出1到2个字母的差别,且每月注射后获得在视力测试表上读出15个或更多字母视力的几率增加了大约10%。目前没有证据表明每月注射和治疗并延长(一年平均注射9次)之间存在差异。

而每月注射增加了发生眼内炎的几率。眼内炎是罕见的,一年内每月注射,大约每1000人中有8人出现眼内炎,"按需 "注射,即少于每月注射,大约每1000人中有1人(范围为0至4)出现。

该综述的最新进展如何?
检索更新时间为2019年10月18日。

作者结论: 

我们发现,一年中,每月注射方案可能比一年使用7或8次注射的PRN方案更有效,但这差异很小,在临床上不明显。每月注射中眼内炎可能更常见,并且与贝伐单抗相比,如果使用阿柏西普或兰尼单抗,则方案之间的费用差异会更大。

该证据仅适用于如试验中描述的方案实施的环境,而在现实世界的环境中,治疗不足可能是很常见的。没有来自RCT的关于不同治疗方案长期效果的数据。

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研究背景: 

老年性黄斑变性(AMD)是引起全球永久性失明的主要原因之一。目前治疗新生血管性黄斑变性(nAMD)的主要方法是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)药物:阿柏西普(aflibercept)、兰尼单抗(ranibizumab)和非标贝伐单抗(off-label bevacizumab)。可以每月、每两三个月注射一次(“延长-固定时间”),或根据需要注射(pro re nata(PRN))。PRN的一个变体是 "治疗-延长",即如果检测到复发,就恢复注射,然后随着间隔时间的增加而增加注射次数。目前,不同医师的注射频率各不相同,这凸显了优化nAMD管理方法的必要性。

研究目的: 

研究新诊断的nAMD患者每月与非每月在玻璃体内注射anti-VEGF的效果。

检索策略: 

我们检索了2004年至2019年10月的Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE、Embase、LILACS和三个试验登记册;检查参考文献;手工检索会议摘要;并联系制药公司以确定其他研究。

纳入标准: 

我们纳入了随机对照试验(RCTs),这些试验比较了注射anti-VEGF药物治疗新诊断的nAMD患者不同的治疗方案。我们仅考虑了标准剂量(兰尼单抗0.5 mg,贝伐单抗1.25 mg,阿柏西普2.0 mg或这些药物的组合)。

资料收集与分析: 

我们使用标准的Cochrane程序进行试验筛选、资料提取和分析。

主要结果: 

我们纳入了15项RCT。受试者总数为7732,每次试验的人数从37人到2457人不等。这些试验在世界各地进行。其中,有6项试验完全在美国进行,有3项试验在一个以上国家的中心进行。8项试验至少有一个条目存在高偏倚风险,所有试验至少有一个条目存在的偏倚风险尚不清楚。

7项试验(3525名受试者)比较了PRN方案和每月注射方案,在第一年,其中5项试验使用标准PRN进行了4到8次注射,3项试验使用治疗和延长方案进行了9到10次注射。在每月注射组中,一年时最佳矫正视力(best-corrected visual acuity,BCVA)的总体平均变化为+8.8个字母。与每月注射相比,有中等质量证据表明,标准PRN亚组一年时BCVA变化的均差(MD)为-1.7个字母(95%置信区间(CI)为-2.8至-0.6; 4个试验,2299名受试者),支持每月注射。有低质量证据表明治疗和延长亚组也有类似的BCVA变化(0.5个字母,95%置信区间(CI)为 -3.1至4.2; 3项试验,1226名受试者)。

与每月注射相比,有低质量证据表明,一年接受标准PRN治疗中,少量的受试者获得15行或更多视力(危险比(RR)是0.87,95%置信区间(CI)为0.76至0.99; 4项试验,2299名受试者),并且有低质量证据表明,治疗并延长方案与每月注射方案获得的受益相似(危险比(RR)是1.11,95%置信区间(CI)为0.91至1.36;3项试验,1169名受试者)。

在每月注射组中,中央视网膜厚度的平均变化为减少了-166μm。与标准PRN相比,均差(MD)为21μm(95%置信区间(CI)为6至32;4项试验,2215名受试者;中等质量证据)。与治疗与延长组相比为22μm(95%置信区间(CI)为37至-81μm;2项试验,635名受试者;低质量证据),支持每月注射一次。只有1项试验(498名受试者)测量了生活质量,并报告了没有证据表明,不同方案之间存在差异,同时也无法提取资料(低质量证据)。

两种PRN方案(标准方案和“治疗延长方案”)使用的注射次数均少于每月方案(标准PRN方案:均差(MD)是-4.6次注射,95%置信区间(CI)为-5.4至-3.8;4项试验,2336名受试者;治疗和延长方案:-2.4次注射,95%置信区间(CI)为-2.7至-2.1次注射;两项比较均为中等质量证据)。2项试验提供了成本数据(1105名受试者,试验在美国和英国进行)。他们发现,如果使用贝伐单抗而不是阿柏西普或兰尼单抗,则方案之间的成本差异会减小,因为贝伐单抗的成本较低(低质量证据)。

与每月注射相比,PRN方案可降低眼内炎的风险(Peto比值比(OR)是0.13,95%置信区间(CI)为 0.04至0.46; 6项RCT,3175名受试者;中等质量证据)。使用本综述中纳入的所有试验的数据,我们估计每月注射出现眼内炎的风险为每年每1000人中有8人。接受PRN方案治疗的相应风险是每年每1000人中有1人(95%置信区间(CI)为0至4)。

3项试验(1439名受试者)比较了延长固定方案(仅1项大样本试验中报告了注射次数:一年内注射7.5次),每月注射。有中等质量证据表明,延长固定和每月注射的BCVA在一年内是相似的(与延长固定组相比,BCVA变化的均差(MD)是-1.3个字母,95%置信区间(CI)为-3.9至1.3;增加15个字母或更多的危险比(RR)是0.94,95%置信区间(CI)为0.80至1.10)。每月注射组视网膜中央厚度的变化减少了137μm;延长固定组的均差(MD)为8μm(95%置信区间(CI)-11至27;低质量证据)。与每月注射组相比,延长固定方案眼内炎的发生率较低,但这一估计并不精确(危险比(RR)是0.19,95%置信区间(CI)是0.03至1.11;低质量证据)。如果我们假设在一年内,每1000名接受每月注射的人中有8人发生眼内炎的风险,那么延长固定方案的相应风险为每1000人中有2人(95%置信区间(CI)为0至9)。

比较其他不同的延长固定或PRN方案的证据得出了不确定的结果。

翻译备注: 

译者:杨思红,原审校:鲁春丽,审校:朱思佳;北京中医药大学循证医学中心。2020年12月11日。

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