直接作用性抗病毒药物用于慢性丙型肝炎

研究背景
全世界有数百万人患有丙型肝炎,这可能导致严重的肝病、肝癌和死亡。以前许多基于干扰素的干预措施被用于丙型肝炎,但这些干预措施均未证明对以患者为中心的结局有效,并且其使用与严重的副作用有关。DAAs是丙型肝炎相对较新的但昂贵的干预措施,初步结果显示,DAAs似乎更频繁地从血液中根除丙型肝炎病毒(持续病毒学反应)。此外,这些药物似乎产生更少严重的副作用。在本Cochrane综述中,我们评估了DAAs对丙型肝炎的临床影响的证据。

研究特征
我们纳入了35项随机临床试验共涉及3556名受试者。所有纳入的试验都具有高偏倚风险。我们纳入了138个随机临床试验。138项试验使用了51个不同的DAAs。其中,84项试验评估了市场上或正在开发中的DAAs,57项试验涉及从已停产或退出市场的DAAs。这些试验在2004年至2016年开展。并且来自世界各地的34个不同的国家。我们纳入的17项试验中受试者在参与试验之前都曾接受过丙型肝炎的治疗。95项试验只纳入以前未接受过丙型肝炎治疗的受试者。干预期从1天到48周不等,平均为14周。联合干预期和随访期从1天到120周不等,平均为34周。

主要结果
我们无法可靠地确定DAEA对丙型肝炎相关发病或死亡的影响。我们无法可靠地确定 DAAs对丙型肝炎相关发病率或全因死亡率的影响。没有关于丙型肝炎相关发病率的数据,并且在试验过程中很少发生死亡(15例死亡/2377名直接作用性抗病毒受试者(0.63%),1例死亡/617名对照受试者(0.16%),极低质量证据)。极低质量证据表明,在观察期间5.2%采取DAAs治疗的受试者有一个或多个严重的不良事件,而未采取治疗的受试者则为5.6%。当单独分析时,西咪匹韦是唯一在评估严重不良事件风险时显示存在有益效果的直接作用性抗病毒药物。然而,我们的分析表明,这一结果的有效性值得怀疑,随机性可能是造成这种差异的原因。没有足够的信息来确定DAAs是否对其他临床相关结局有任何影响。我们的研究结果证实,DAAs似乎降低了血液中含有丙型肝炎病毒的患者人数(从未采取治疗患者的54.1%减少至采取治疗患者的23.8%)。由于血液中可检测丙型肝炎病毒的丢失只是一项血液检查,因此这些研究无法判断这一结果长期意味着什么。

证据质量
由于一些限制(例如盲法缺乏、相关数据缺乏、数据缺失、协议未公布),本综述中我们评估的证据质量极低或者低。首先,所有试验和结局结果都具有高偏倚风险,这意味着我们的结果大概高估了DAAs的有益影响,低估了任何潜在的有害影响。其次,我们大多数临床结局的数据都很有限,也就是说,仅有的用于对全因死亡率和严重不良事件风险的meta分析的相关临床数据都很少。没有长期试验评估DAAs治疗是否改善发病率或死亡率。

结论: 

我们感兴趣的主要结局的证据来自短期试验,我们无法确定DAAs长期治疗的效果。在试验中观察到的丙型肝炎发病率和死亡率相对较低,我们不确定DAAs如何影响这一结局。总体而言,极低质量证据表明,市场上或正在开发中的 DAAs不会影响严重的不良事件。没有足够的证据来判断DAAs是否对慢性丙肝的其他临床结局存在有益或有害影响。西咪匹韦可能对严重不良事件风险存在有益的影响。在剩下的所有分析中,我们既不能确认也不能拒绝DAAs有任何临床效果。DAAs可以减少血液中可检测到病毒的数量,但我们没有足够的随机试验的证据,使我们了解 SVR 如何影响长期临床结局。SVR仍然是一个需要在随机临床试验中进行适当的验证的结局指标。

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背景: 

全世界有数百万人患有丙型肝炎,这可能导致严重的肝病、肝癌和死亡。直接作用性抗病毒药物(Direct‐acting antivirals, DAAs),如索非布韦,是慢性丙型肝炎相对较新的和昂贵的干预措施。初步结果表明,DAAs可以从血液中根除丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)(持续病毒学应答)。研究人员和监管机构仅根据观察所得的证据,用持续病毒学应答(Sustained virological response, SVR)作为发病率和死亡率的替代结局指标。然而,还没有随机试验证实这种用法。

目的: 

评估DAAs对慢性丙型肝炎患者的益处和危害。

检索策略: 

我们检索了所有已发表和未发表在Cochrane肝胆组对照试验注册库(Cochrane Hepato‐Biliary Group Controlled Trials Register)、CENTRAL、MEDLINE、Embase、科学引文索引扩展版、LILACS和BIOSIS的试验,同时检索了中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database, CBM)、中国知网(China Network Knowledge Information, CNKI)、中国科学期刊数据库(Chinese Science Journal Database, VIP)、谷歌学术、研究转化实践(Turning Research into Practice, TRIP)数据库、美国国立卫生院的临床试验网站(ClinicalTrials.gov)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)(www.ema.europa.eu/ema/)、世界卫生组织国际临床试验注册平台(www.who.int/ictrp)、美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)(www.fda.gov)和制药公司正在进行的或未发表的试验。最后一次检索时间为2016 年 10 月。

纳入标准: 

比较DAAs与未采取干预、安慰剂、单独或共同干预慢性丙型肝炎患者的随机临床试验,对发表类型、发表状态和语种不设限制。

资料的收集与分析: 

我们使用了Cochrane协作网预期的标准方法流程。我们的主要结局是丙型肝炎相关发病率、严重不良事件和健康相关生活质量。我们的次要结局为全因死亡率、腹水、静脉出血、肝肾综合征、肝性脑病、肝细胞癌、非严重不良事件(单独报告)和SVR。我们系统地评估了偏倚风险,进行了试验序贯分析,并遵循了八步程序来评估统计学和临床意义的阈值。我们使用GRADE评估了证据的整体质量。

主要结果: 

我们一共纳入了138项试验,25232名受试者进行随机分组。试验一般是短期试验,主要是为了评估治疗对SVR的影响。这些试验评估了51个不同的DAAs。其中128项试验,对照组采用安慰剂。所有纳入的试验都具有高偏倚风险。84项试验涉及市场上或正在开发中的DAAs(13466名受试者)。57项试验使用了已停产或退出市场的DAAs。95项试验中的受试者为初次治疗,17项试验中曾接受过治疗,24项试验中两种受试者均包括。119项试验中HCV基因型为1型,8项试验为2型,6项试验为3型,9项试验为4型和1项试验为6型。我们检索到2个正在进行的试验。

我们无法可靠地确定市场上或正在开发中的DAAs对我们主要结局(丙型肝炎相关发病率或全因死亡率)的影响。没有关于丙型肝炎相关发病率的数据,11项试验的死亡率数据也很有限(DAAs 15/2377(0.63%);对照组1/617(0.16%);OR=3.72, 95% CI [0.53, 26.18],极低质量证据)。我们没有对此结局指标进行试验序贯分析。

极低质量证据表明,市场上或正在开发中的 DAAs不会影响严重的不良事件的发生率(DAAs 5.2%;对照组 5.6%;OR=0.93, 95% CI [0.75, 1.15],15817受试者,43项试验)。试验序贯分析表明,与安慰剂相比,DAAs将严重不良事件的相对风险降低了20%。西咪匹韦是唯一在进行单独meta分析时出现较低严重不良事件风险的 DAAs(OR=0.62, 95% CI [0.45, 0.86])。然而,试验序贯分析表明,当一项含有极端结果的试验被排除在外时,没有足够的信息来确认或拒绝相对风险降低20%的结果,meta分析未显示存在差异的证据。

市场上或正在研发的 DAAs 可将无 SVR 风险从未采取治疗患者的54.1% 降至采取治疗患者的23.8%(RR=0.44, 95% CI [0.37, 0.52],6886受试者,32项试验,低质量证据)。试验序贯分析证实了此meta分析结果。

84项涉及市场上或正在研发的DAAs的试验中只有1项评估了其对健康相关生活质量(SF-36心理评分和SF-36物理评分)的影响。

退出市场或者已停产的DAAs的试验证据不足,无法确定其对丙型肝炎相关发病率和全因死亡率的影响(OR=0.64, 95%CI [0.23, 1.79];5项试验,极低质量证据)。然而,这些DAAs似乎增加了严重不良事件的风险(OR=1.45, 95%CI [1.22, 1.73];29项试验,极低质量证据)。试验序贯分析证实了此meta分析结果。

138项试验均未提供有用的数据来评估DAAs对其余次要结局(腹水、静脉出血、肝肾综合征、肝性脑病和肝细胞癌)的影响。

翻译备注: 

译者:徐文超(华中科技大学同济医学院附属同济医院 ),审校:靳英辉(武汉大学中南医院循证与转化医学中心)。2019年10月17日。

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