BCG联合IFN-α或BCG单独使用局部治疗NMIBC

系统综述问题

我们回顾了BCG和IFN-α局部治疗NMIBC的证据。

研究背景

膀胱癌是世界范围内常见的癌症。NMIBC通常可以通过手术切除进行治疗,但术后复发和进展为浸润性膀胱癌的风险高。BCG通常用于术后膀胱内治疗,以减少复发和进展的风险。有非随机研究显示BCG与IFN-α联合治疗可能使风险进一步降低。我们的研究目的是对比BCG联合IFN-α与单独使用膀胱内BCG治疗NMIBC的疗效。

研究特征

证据有效期至2016年8月25日。本综述共纳入5项研究,合计样本量1231名NMIBC患者。 其中4项研究比较了BCG联合IFN-α和单独使用BCG,1项研究比较了BCG和IFN-α交替使用与单独使用BCG。纳入研究的随访时间为两个月至20年。

主要结果

BCG与IFN-α联合治疗(4项研究): 极低质量的证据显示,BCG与IFN-α联合治疗组和BCG单独治疗组在复发(4项研究,合计925名受试者)和进展方面(2项研究,合计219名受试者)均无明显差异。未见因不良事件而停止治疗的报告。极低质量的证据显示两组之间癌症特异性死亡率无明显差异(1项研究,合计99名受试者)。不良事件的结果参差不齐(2项研究,分别为120名和670名受试者)。

BCG与IFN-α交替治疗(1项研究): 低质量证据显示,与单用BCG相比,BCG与IFN-α交替治疗的复发可能性更高(1项研究,205名受试者),进展、因不良事件而停止治疗的风险以及癌症特异性死亡率无明显差异(1项研究,205名受试者)。两组的总体生存率和不良事件也没有明显差异(1项研究,205名受试者)。

纳入的五项研究均未报告受试者的生存质量。

证据质量

由于纳入的研究方法学和报告学均存在一定程度缺陷,证据质量评价总体较低,有待进一步研究加以验证。

结论: 

低质量至极低质量的证据表明,NMIBC患者采用BCG联合IFN-α治疗与单独使用BCG治疗相比,复发率及进展率均无明显差异,无不良事件终止治疗的结果。低质量证据表明,BCG与IFN-α交替治疗与单独BCG治疗相比反而会缩短无复发时间,但在无进展时间和由于不良事件终止治疗方面无明显差异。

未来需要更多高质量、足够有力研究以确定最优的治疗方案,如不同剂量和疗程的BCG和IFN-α治疗,不同肿瘤特征分层分析,并报告复发、进展、由于不良事件终止治疗及死亡率有关的长期结局。

阅读摘要全文
背景: 

非肌层浸润性膀胱癌(non‐muscle‐invasive bladder cancer,NMIBC)的局部治疗通常采用经尿道切除术(transurethral resection,TUR)及术后辅助治疗,但术后复发率和进展率仍然很高。研究显示,膀胱内卡介苗(Bacillus Calmette‐Guérin,BCG)灌注治疗可降低NIMBC患者经TUR术后的复发率和进展率,但很多患者对治疗无应答、很快复发或不耐受标准剂量下的治疗。干扰素-α(IFN-α)和BCG可能具有协同抗肿瘤的作用,这为标准剂量下BCG治疗不耐受或无应答的患者应用联合治疗提供了理论依据。

目的: 

评价膀胱内BCG联合IFN-α对比单独使用BCG治疗NMIBC的疗效。

检索策略: 

我们检索了Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)(检索日期截至2016年卷8),MEDLINE(OvidSP)(检索年限为1946年至2016年),Embase(OvidSP)(检索年限为1974年至2016年),美国国立卫生院临床试验网站(ClinicalTrials.gov),世界卫生组织国际临床试验注册平台(World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform ,WHO ICTRP),已检索文献的参考文献清单,以及手动检索近三年内相关会议的会议摘要记录。检索无语种限制,截止至2016年8月25日。

纳入标准: 

我们纳入了评价膀胱内灌注BCG联合IFN-α对比单独使用BCG的随机对照试验(randomised controlled trials,RCTs)和半随机对照试验,试验研究对象为经组织学证实的Ta和T1期浅表性膀胱癌(无论是否有原位癌),且经TUR治疗成年患者(不限性别)。

资料的收集与分析: 

两位作者独立评估纳入研究的合理性,提取数据并评估纳入研究的偏倚风险。我们使用Review Manager 5进行数据合并,并采用随机效应模型进行meta分析。对于预先确定但无法得知事件发生时间的结局指标(如:无复发时间),则改为分析二分类结局变量(如:复发)。我们采用GRADE评估了主要比较证据的质量。

主要结果: 

本系统综述中我们纳入了5项RCT,合计样本量1231名NMIBC患者。由于研究不完整的报告,纳入研究的偏倚风险通常不清晰。本文主要评价两类比较:膀胱内BCG与IFN-α联合治疗对比单独膀胱内BCG治疗(4项RCT);膀胱内BCG与IFN-α交替治疗对比单独膀胱内BCG治疗(1项RCT)。

膀胱内BCG联用IFN-α对比单独膀胱内BCG(4项RCT): BCG联用IFN-α与单独BCG对比,复发率(RR=0.76; 95%CI [0.44, 1.32]; 4项RCT; 合计925名受试者;极低质量证据)和进展率(RR=0.26; 95%CI [0.04, 1.87];2项RCT;合计219名受试者;低质量证据)均无明显差异。本系统综述纳入的RCT未报告2由于不良事件而终止治疗的结果。关于次要结局指标,疾病特异性死亡率无明显差异(RR=0.38,95%CI [0.05, 3.05];1项RCT;99名受试者;极低质量证据)。2项RCT报告了不良事件,其结果相互矛盾,但我们由于其原始研究不同的定义未对其进行合并。纳入的RCT中未见死亡时间或疾病特异性生活质量相关数据。

膀胱内BCG与IFN-α交替治疗对比单独膀胱内BCG治疗(1项RCT): 与单独BCG组相比,BCG交替IFN-α的受试者无复发时间较短(HR=2.86, 95%CI [1.98, 4.13]; 1项RCT; 205名受试者; 低质量证据),但无进展时间无明显差异(HR=2.39; 95%CI [0.92, 6.21]; 1项RCT; 205名受试者;低质量证据),由于不良事件而终止治疗亦无明显差异(RR=2.97, 95%CI [0.31,28.09]; 1项RCT; 205名受试者;低质量证据)。关于次要结局指标,BCG与IFN-α交替使用和单独BCG组在疾病特异性死亡率(HR=2.74, 95%CI [0.73,10.28]; 1项RCT; 205名受试者;低质量证据)、死亡时间(总体存活率)(HR=1.00, 95%CI [0.68,1.47;]; 1 项RCT; 205名受试者;低质量证据)、全身或局部不良事件(RR=1.65, 95%CI [0.41,6.73]; 1 项RCT; 205名受试者;低质量证据)方面均无明显差异。未见疾病特异性生活质量的报告。

翻译备注: 

译者:王丹琦(武汉大学基础医学院),审校:靳英辉(武汉大学中南医院循证与转化医学中心)。2019年10月17日。

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