局部治疗和设备辅助疗法对治疗趾甲真菌病(甲癣)有效吗?

系统综述问题

我们评价了局部治疗或设备辅助治疗对趾甲真菌感染(足趾甲真菌病/甲癣)的疗效证据,两种治疗方式相互对比,或与安慰剂(外观、质感、气味等相同但无药效的治疗)、中介物质(中介物质为非活性成分,用于导入活性治疗物质)或不治疗进行对比。我们评价的对象是由趾甲采样化验所诊断的成年甲癣患者。

研究背景

脚趾甲真菌病会导致疼痛、不适和趾甲外观损毁。与口服药物相比,局部治疗和设备辅助治疗可能减少药物相互作用和副作用。抗真菌药物是一种抑制真菌剂(抑制真菌生长)或杀菌剂(杀死真菌病原体)。设备治疗(如激光、光动力疗法)的目标也是使真菌被破坏。

研究特征

截至 2019 年 5 月,我们的检索发现 56 项临床研究,涉及 12501 名男性和女性(平均年龄:27至68岁)主要是轻度至中度的脚趾甲真菌病患者。甲真菌病的病程报告较少,从数月至数年不等。约63%的研究认为受试者的甲真菌病由皮肤真菌病引起。大多数研究持续48至52周,在门诊进行 。评价设备辅助或局部治疗的研究,采用的对照措施包括二者进行相互比较,或与喷剂、霜剂单用/联用对比,或与不治疗、中介物质、安慰剂对比。

主要结局

对于以下主要结局,治疗期持续36或48周,在40至52周进行结局评价(副作用的评价贯穿整个研究过程)。

与中介物质(无治疗)相比,10%的艾氟康唑(Efinaconazole)溶液局部外用更有助于完全治愈(即趾甲外观正常、实验室检查明确真菌已被清除)(高质量证据)。5%他伐硼罗(Tavaborole)溶液(与中介物质相比)和 P-3051(8%环吡酮胺(Ciclopirox)水化喷剂)(与8%环吡酮胺喷剂或5%阿莫罗芬 对比)可能在清除真菌方面更有优势(均为中等质量证据)。尽管8%环吡酮胺喷剂可能比中介物质的完全治愈率更高,但这一治愈率仍然较低(不是所有患者都有机会完全治愈) (低质量证据)。

8%环吡酮胺喷剂和10%艾氟康唑相较于中介物质,能更有效地清除真菌 (真菌学治愈),但与 P-3051 (8%环吡酮胺水化喷剂)相比,可能没有区别(所有证据均为中等质量)。5%他伐硼罗比中介物质的真菌学痊愈率更高(高质量证据)。

副作用方面,我们观察的症状包括发红、起皮疹和灼痛,P-3051 (8%环吡酮胺水化喷剂)和其他两种治疗方法相比没有差别(低质量证据);8%环吡酮胺喷剂相较于中介物质,可能会增加用药局部的皮肤反应、皮疹、趾甲改变的发生。由于各项治疗方案的疗效不同,所以实际上可能几乎没有差异(低质量证据)。与中介物质相比,受试者更倾向于承受10%艾氟康唑带来的副作用(寻常皮炎和水泡) (高质量证据), 受试者也更乐意承受5%他伐硼罗带来的副作用 (常见的用药局部皮肤反应,如皮炎、发红和疼痛)(中等质量证据)。

与中介物质相比,我们不确定5%卢立康唑(Luliconazole)的疗治效果如何(极低质量证据);各组治疗的副作用(皮肤干燥、湿疹和皮肤增厚是常被报告的副作用,但停止治疗后症状改善)几乎没有差异;5%卢立康唑溶液增加了真菌学治愈的可能性;然而该疗法的疗效各不相同,因此,5%卢立康唑溶液在真菌学治愈方面可能实际上几乎没有差异(均为低质量证据)。

3项研究将激光治疗与不治疗或模拟激光治疗进行比较,三者在真菌学治愈方面可能没有差别(低质量证据)。研究中没有评价完全治愈的情况,我们也不确定各组之间在副作用方面是否存在差异(极低质量证据)。

10%艾氟康唑溶液在临床治愈方面比中介物质更有效(高质量证据);其他关键比较组都没有评价这个结局。

证据质量

我们根据不同质量的证据得出结论。在完全治愈、真菌学治愈和副作用方面证据质量参差不齐,其中三个主要结局来自于极低质量证据。

许多研究规模小,设计方面存在不足,或是没有直接比较各治疗方法。没有研究报告“生命质量”这一结局。

作者结论: 

完全治愈方面的评价,高质量的证据支持艾氟康唑的有效性,中等质量的证据支持P-3051(8%环吡酮胺水化喷剂)和他伐硼罗的有效性,低质量证据支持8%环吡酮胺喷剂的有效性。我们不确定5%卢立康唑溶液是否促成了完全治愈(极低质量证据);这一结局不来自与1064nmNd:YAG激光的比较。尽管证据支持局部治疗的方法,但局部治疗的完全治愈率相对较低。

我们不确定 1064 nm Nd:YAG 激光是否比无治疗或模拟治疗增加不良事件的发生(极低质量证据)。低质量证据表明,P-3051(8%环吡酮胺水化喷剂)、5%卢立康唑溶液及其他治疗方式的不良事件没有差异。8%环吡酮胺喷剂可能会增加不良事件(低质量证据)。高质量到中等质量的证据表明,10%艾氟康唑溶液、5%他伐硼罗溶液使不良事件增加。

考虑到异质性、未实施盲法、样本量小的因素,我们降低了证据的质量级别。设备辅助治疗的有效性存在不确定性,这些治疗的代表性不足;80% 的研究评价了局部治疗,但我们无法对当前相关的所有局部治疗进行评价。

未来局部治疗和设备辅助疗法的研究应实施盲法,评价以患者为中心的结局,样本量应适当。研究应该明确病原体,并对治疗方法进行直接比较。

阅读摘要全文
研究背景: 

甲真菌病是趾甲的真菌感染,可能导致疼痛、不适和趾甲外观的损毁。本文是2007年发表的Cochrane综述的更新;大量的新研究使得单独对脚趾甲的治疗方法进行评价变得可行。

研究目的: 

评价局部药物和设备辅助在治疗趾甲真菌病的临床和真菌学方面疗效的影响。

检索策略: 

我们检索了截止到2019年5月的下列数据库:Cochrane皮肤专业组注册库( Cochrane Skin Group Specialised Register)、Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE、Embase和LILACS。我们还检索了五个试验注册库,检查了被纳入和排除研究的参考文献列表,以便进一步查找相关参考文献涉及的随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs)。

纳入排除标准: 

局部治疗和设备辅助治疗甲真菌病的随机对照试验,受试者需由真菌培养阳性、直接显微镜检或趾甲检查史明确诊断。采纳的对照组为:安慰剂、中介物质、无治疗、局部活性药物或设备辅助的治疗方法。

资料收集与分析: 

我们使用了Cochrane推荐的标准方法学流程。主要结局为完全治愈率(趾甲外观正常且由实验室检验明确真菌已被清除),和报告治疗相关不良反应的受试者人数。

主要结果: 

我们纳入了56项研究(12501名受试者,平均年龄:27至68岁),主要为轻度至中度甲真菌病患者。受试者有不止一个脚趾甲被感染。大多数研究持续48至52周;23%的研究报告了疾病的病程(病程在各研究中不同)。35项研究明确报告了甲真菌病起源于皮肤真菌疾病。43项研究是在门诊进行的。大多数研究评价了局部治疗的疗效,9%的研究评价了设备辅助的疗效,11%的研究对两者均进行了评价。

经各项偏倚风险评估后,我们认为3项研究具有低偏倚风险。高偏倚风险大部分存在于实施偏倚方面。我们呈现了关键比较组的结局,大部分研究的治疗持续36至48周,并且在40至52周对临床结局进行评价。

有2项研究(460名受试者)显示,与中介物质相比,8%环吡酮胺喷剂可能在完全治愈方面更有效(风险比 (RR)= 9.29, 95% 置信区间 (CI)[ 1.72 , 50.14];低质量证据), 并可能更有效地实现真菌学治愈(RR =3.15,95% CI [1.93 , 5.12];中等质量证据)。环吡酮胺喷剂可能使不良事件增加,出现用药局部寻常皮炎、皮疹和趾甲改变(如颜色、形状)。然而,95% CI 表明,环吡酮胺喷剂实际上可能作用甚微(RR =1.61,95% CI [0.89 , 2.92];低质量证据)。

10%艾氟康唑溶液在完全治愈方面比中介物质更有效(RR =3.54,95% CI [2.24 , 5.60];3 项研究,1716名受试者),在临床治愈方面也更有效(RR= 3.07, 95% CI [2.08 , 4.53];2 项研究,1655名受试者)(均为高质量证据),在真菌学治愈方面可能也更有效(RR =2.31,95% CI [1.08 , 4.94];3 项研究,1716名受试者;中等质量证据)。使用艾氟康唑发生不良事件(如皮炎和水泡)的风险略高(RR =1.10,95% CI [1.01 , 1.20];3 项研究,1701 名受试者;高质量证据)。临床治愈方面,尚无其他关键治疗方式的比较报告。

在2项研究中,与中介物质相比,5%的他伐硼罗溶液在完全治愈方面可能更有效(RR =7.40,95% CI [2.71 , 20.24];1198名受试者),但不良事件的发生风险可能更高(最多报告的是用药局部皮肤反应)(RR =3.82,95% CI [1.65 , 8.85];1186 名受试者(均为中等质量证据)。他伐硼罗提高了真菌学治愈的效果(RR =3.40,95%CI [2.34, 4.93];1198名受试者;高质量证据)。

来自2项研究(490名受试者)的中等质量证据表明,P-3051(8%环吡酮胺水化喷剂)可能比8%环吡酮胺喷剂、5%阿莫罗芬在完全治愈方面更有效(RR= 2.43,95% CI [1.32, 4.48]),但在真菌学治愈方面各种治疗方法可能没有区别(RR =1.08,95% CI [0.85 , 1.37])。我们发现不良事件的风险没有差异(RR =0.60,95%CI [0.19 , 1.92];2 项研究,487 名受试者;低质量证据)。最常见的不良事件是发红、皮疹和灼痛。

3项研究(112名受试者)用1064-nm Nd:YAG激光与无治疗或模拟治疗进行对比。我们不确定不良事件是否存在差异(极低质量证据)(2项研究;85名受试者)。在52周评价的真菌学治愈方面几乎没有差异(RR =1.04,95%CI [0.59, 1.85];2项研究,85名受试者;低质量证据)。没有对完全治愈进行评价。

1项研究(293名受试者)比较了5%卢立康唑溶液与中介物质。我们不确定卢立康唑是否增加了完全治愈率(极低质量证据)。低质量证据表明,不良事件的比较几乎没有差异(RR =1.02,95% CI [0.90 , 1.16]),卢立康唑可能还改善了真菌学治愈方面的效果,然而95% CI 却显示卢立康唑在这方面可能没有影响(RR= 1.39,95% CI [0.98 , 1.97])。报告的不良事件常见皮肤干燥、甲沟炎、湿疹和过度角质化,这些症状在治疗结束后得到改善。

翻译备注: 

译者:张响婕(云南省中医院志愿者);审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2020年4月29日

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