他非诺喹预防患者复发间日疟

本系统综述的目的是什么?

本系统综述的目的是证实他非诺喹是否可以预防患者再次感染疟原虫,以及证实其药效是否与标准治疗剂量下的伯氨喹相同。伯氨喹的标准治疗剂量为成人15毫克/天,计14天。

关键信息

将预防成人间日疟原虫疟疾复发的他非诺喹(由于不能区分复发和再感染,将所有研究中感染的再现视为复发)与无预防复发的治疗效果的(安慰剂)相比。他非诺喹和伯氨喹在预防再复发上也可能几乎没有或没有差异。由于研究量少以及数据缺乏,证据的可信度为中等。与安慰剂或者伯氨喹相比,他非诺喹在整体不良事件上几乎没有或没有差异。然而,我们不确定他非诺喹是否会造成诸如血红蛋白偏低,这种严重不良事件。

本系统综述的研究内容是什么?

间日疟原虫疟疾是由寄生虫间日疟原虫所引起的。该疾病可存在于肝脏感染的休眠(非活动)阶段,除非得到治疗,否则可能复发(恶化)。

直至今日,最常用的预防其复发的药物是伯氨喹,但现在有一种新的替代品,名为他非诺喹。负责保护公众健康的美国机构以及食品和药物管理局 (the Food and Drug Administration, FDA) 建议服用单剂量为300毫克的他非诺喹来预防复发。与通常需给药14天的伯氨喹相比,单日给药具有显著优势。然而,当患者患有叫磷酸脱氢(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)酶缺乏症的遗传病时,伯氨喹和他非诺喹都会造成红细胞的破裂或毁坏(也叫红血球溶解)。

我们对以防止疟疾复发而使用的用来清除感染者体内休眠的间日疟原虫寄生虫的他非诺喹的效力进行了Cochrane综述。但是,除非该患者在初始治疗后搬离疟疾流行区,否则很难区分同一个人是真的复发还是新感染。本系统综述中包含的所有试验都没有进行区分,实际上是以疾病的重现率来间接测定推断复发率。在承认这一局限性的同时,我们在本系统综述提供建议和结果时使用了“复发”一词,因为在这些试验中使用他非诺喹作为单剂量的目的是预防复发。

本系统综述的主要结果是什么?

我们检索与筛查了截至2020年6月3日所发表的研究。我们确定了3项由9个国家开展的试验,共计747名确诊间日疟原虫疟疾的成年受试者。所有受试者都服用了氯喹(为了清除血液中的寄生虫),其他一些试验组要么服用了单剂量300毫克的他非诺喹、伯氨喹,要么服用了安慰剂(与伯氨喹的持续时间相匹配的无活性片剂)。我们对观察的所有复发间日疟原虫疟疾(最多 6 个月)的试验以及所有试验都检测了受试者的G6PD活性,并排除了缺乏G6PD的受试者。孕妇和孩童也被排除在外。

与接受安慰剂的成年受试者相比,接受300毫克他非诺喹的成年人的复发率(从感染复发次数较少推断)更少(中等质量证据)。在预防复发方面,服用300毫克的他非诺喹和伯氨喹可能几乎没有或没有差异(中等质量证据)。在总体不良事件方面,他非诺喹和伯氨喹之间可能几乎没有或没有差异(中等质量证据)。但我们不确定他非诺喹与安慰剂或premaquine相比是否会导致更严重的不良事件(如红血球溶解;极低质量证据)。

作者结论: 

与未进行抗催眠药治疗相比,单剂量300毫克TQ可预防经临床寄生虫学证实的间日疟原虫疟疾复发;并且迄今为止,在将其与PQ进行比较的研究中未发现任何差异。然而,由于在现有研究中无法区分真正的复发和再感染,这些估计可能会受影响。该药物未在儿童和G6PD缺乏症患者中进行测试。与为了达到相同目的而使用的PQ相比,使用单剂量治疗是一个重要的现实优势,同时不会增加诸如成人不孕或G6PD缺乏症不良反应的发生风险。

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研究背景: 

间日疟原虫疟疾在肝细胞长期留存的阶段会引起疟疾的复发以及间日疟原虫持续扩散。伯氨喹(Primaquine,PQ) 用于清除寄生于肝脏阶段的寄生虫,但需要治疗14天。并且,葡萄糖6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症患者,伯氨喹还会引法红血球溶解反应。他非诺喹 (Tafenoquine,TQ) 是PQ的新替代品,具有更长的半衰期,可用于单剂量治疗。

研究目的: 

评估他非诺喹300毫克(单剂量)对预防间日疟原虫复发的效力。

检索策略: 

我们检索了以下截至2020年6月3日的数据库:Cochrane 感染性疾病的专业注册库(Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase以及另3个数据库。我们还在世卫组织国际临床试验注册平台(WHO International Clinical Trial Registry Platform)和meta注册库(mRCT)上,以“他非诺喹”和“疟疾”为检索词,检索了正在进行的、截至2020年6月3日的试验。

纳入排除标准: 

选取为预防间日疟原虫疟疾复发的患者提供TQ的随机对照试验 (Randomized controlled trials,RCT)中。我们计划纳入所有试验,不管受试者是否接受过G6PD酶缺乏症筛查。

资料收集与分析: 

所有系统综述作者独立提取资料并评估偏倚风险。由于生活在疫区的人很难区分是复发还是再次感染研究报告将感染的“再现”视为复发。我们在适当的情况下进行了meta分析,并以风险比 (risk ratios,RR) 和95%置信区间 (confidence intervals,CI) 的形式给出了估计值。我们使用GRADE方法评估了证据质量。

主要结果: 

3项独立的RCTs符合我们的纳入标准,且均在流行地区,也有复发的报告。试验将TQ与PQ或安慰剂进行了比较,并且所有受试者都服用了氯喹 (CQ) 来治疗无性繁殖的感染。在所有试验中,孕妇和有G6PD缺陷的受试者都被排除在外。

在预防复发的效力上,比较单剂量300毫克的他非诺喹治疗与不治疗

两项试验评估了这组比较。为期6个月随访显示,单剂量300毫克的TQ与非抗催眠药治疗相比,前者能有效降低间日疟原虫疟疾的复发,然而,其效力值存在中等不确定性(RR=0.32, 95% CI [0.12, 0.88]; 2项试验,计504名受试者;中等质量证据)。

在G6PD状态正常的受试者中,任何类型的不良反应可能几乎没有或没有差异(2项试验,计504名受试者;中等质量证据)。然而,我们不确定TQ是否会引起更为严重的不良事件(2项试验,504名受试者;极低质量证据)。2项RCTs报告TQ组中共发生了23起严重不良事件(1项RCT报告了21起不良事件),其中大多数(15起不良事件)是血红蛋白水平下降>3克/分升(或从标准线下降>30%)。

在预防复发效力上,对比单剂量300毫克的他非诺喹与15毫克/天计14天的伯氨喹

三项试验评估了这组比较。在长达6个月的随访期间,TQ和PQ在预防再发(复发的间接测定指标)方面可能几乎没有差异或没有差异(RR=1.04, 95% CI [0.8, 1.34];3项试验,747名受试者;中等质量证据) .

在G6PD状态正常的受试者中,任何类型的不良反应可能几乎没有或没有差异(3项试验,计747名受试者;中等质量证据)。然而,我们不确定与PQ相比TQ是否会引起更严重的不良事件(3项试验,747名受试者;极低质量证据)。2项试验对TQ的点估计值较高,而另一项试验则相反。TQ组最常报告的严重不良事件是血红蛋白水平下降(29起不良反应中有19起)。其他一些严重的不良反应,虽然会在TQ组中观察到,但不太可能由TQ引起(戊型肝炎感染、肢体脓肿、肺炎和月经过多)。

翻译笔记: 

译者:赵紫怡(北京中医药大学人文学院19级英语医学方向),审校:李迅(北京中医药大学循证医学中心) 。2021年9月16日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

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