抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)药物治疗糖尿病性黄斑水肿。

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这篇综述的目的是什么?
本Cochrane综述的目的是找出哪种类型的抗血管内皮生长因子药物治疗糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular oedema,DMO)最佳。Cochrane研究人员收集并分析了所有相关的研究以回答这个问题,并找到24项研究。

关键信息
与激光光凝对视力改善没有作用相比,将抗血管内皮生长因子药物注射入眼中,能改善糖尿病性黄斑水肿患者的视力。其中一种药物,阿柏西普,可能会在使用一年后出现轻微改善。这些药物均没有显示出重要的危害。

综述中研究了什么?
眼睛后部的感光组织被称为视网膜。视网膜的中心区域被称为黄斑。患有糖尿病的人可能视网膜上会出现问题,即视网膜病变。一些患有糖尿病视网膜病变的人也可能在黄斑处形成水肿(肿胀或增厚)。DMO是糖尿病视网膜病变的常见并发症,可导致视力下降。

其中一种治疗DMO的方法是使用抗血管内皮生长因子药物。这种药物的给药方式是注入眼睛。它可以减少眼睛后部的肿胀并且防止视力下降。使用的抗血管内皮生长因子药物主要有三种:阿柏西普(EyeleaTM)、贝伐单抗(阿瓦斯汀)和兰尼单抗(LucentisTM)。只有阿柏西普和兰尼单抗或批准上市用于治疗DMO。所有三药物都用于防止视力丧失和改善视力。他们是通过减慢新血管的生长,从而减少眼球后部的肿胀。它们可能有不良影响,特别是对身体其他部位血管的影响。这些影响可能包括中风和心脏病发作。

综述的主要结果如何?
Cochrane研究人员发现了24个相关研究。其中14项研究是来自美国、欧洲或亚洲的企业赞助研究。10项研究非企业资助,分别来自美国、欧洲、中东和南美。

这些研究分别涉及兰尼单抗、贝伐单抗和阿柏西普。研究中,抗血管内皮生长因子药物分别与无治疗、安慰剂治疗、激光治疗进行比较,或不同抗血管内皮生长因子药物相互比较。这些药物是根据需要或"治疗和延长"原则每月或每两月进行给药。"治疗和延长"原则是指,如果病情已稳定,治疗之间的时间间隔延长。关于再次治疗的决定是基于视觉敏锐度或检查眼睛背面。

该综述显示如下结果。

•所有三种抗血管内皮生长因子药物都能防止DMO视力下降,并改善视力(高确定性证据)。

•在治疗开始后一年,接受兰尼单抗治疗的人与接受阿柏西普的人相比,改善视力的可能性稍小一些(中等确定性的证据)。大约有3/10使用兰尼单抗的人视力改善3行或更多行,1/10使用阿柏西普的人可以实现这一目标。

•接受兰尼单抗和贝伐单抗治疗的人在治疗开始后一年可能会出现类似的改善视力的效果(中等确定性的证据)。

•兰尼单抗、贝伐单抗和阿柏西普有类似的常见和严重的系统性危害(如任何导致住院、伤残栓塞或死亡的疾病)(中度或高确定性证据),但对出现动脉血栓事件(主要是中风,心肌梗塞和血管死亡)和全因死亡的危害不太确定(非常低确定性的证据)。

这项综述的更新情况如何?
Cochrane研究人员检索了2017年4月26日之前发表的研究。

结论: 

抗血管内皮生长因子药物能有效改善DMO患者的视力,服药一年后,每10人中有3到4人视力可能会改善3行或更多行。有中等确定性的证据表明,在服药一年时,阿柏西替比兰尼单抗和贝伐单抗对DMO患者的视觉和解剖学方面有一些优势。因为大多数研究都是短期的,anti-VEGF药物服用两年后的效果不太为人所知。随机对照试验的证据可能不适用于临床实际,因为需要抗血管增生治疗的人往往是治疗不足和监管不足的。

我们没有发现目前用于治疗的三种抗血管增生药物的整体安全存在差异,但我们对心血管事件和死亡的估计不精确。

阅读摘要全文
背景: 

糖尿病性黄斑水肿(Diabetic Macular Oedema,DMO)是糖尿病视网膜病变的常见并发症。用抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)方法进行抗血管生成治疗可以减少水肿,从而改善视力,防止进一步的视力下降。这些药物已取代激光光凝作为DMO患者的标准治疗。

目的: 

本综述2014的更新发现高质量证据表明,与激光光凝相比,抗血管内皮生长因子的治疗方法对DMO患者更有益。该更新的系统综述的目的是使用网状meta分析方法比较不同anti-VEGF药物在保护和改善视力和生活质量方面的有效性和安全性。

检索策略: 

我们在2017年4月26日检索了不同的电子数据库。

纳入标准: 

我们纳入了一种抗血管内皮生长因子机制的抗血管生成药物对比另一种抗血管内皮生长因子药物,另一种疗法,安慰剂或不治疗的随机对照试验。

资料的收集与分析: 

我们使用标准的Cochrane方法进行了头对头meta分析,并且我们采用网状meta分析方法增强了这一证据。我们关注作为直接干预的三种最常用药物的相对功效和安全性:阿柏西普和兰尼单抗(遵说明书用药),贝伐单抗(超说明书用药)。

我们收集了三种疗效结局指标的数据(收集了15或更多早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)的数据;最佳视力(BCVA)的平均变化;视网膜中央厚度(CRT)的平均变化),三种安全结局指标数据(所有严重系统性不良事件(SSAEs);全因死亡:动脉血栓栓塞事件)和生活质量。

我们使用stata的”网状“meta分析包进行所有的分析。我们根据每项研究的方差占比,将总的偏倚风险分配到每项研究,研究了混合比较的偏倚风险。

主要结果: 

24项研究涉及6007名DMO和轻度视力损失的参与者,其中2项研究对230名参与者的265只眼睛进行了随机分组,1项研究为涉及56名参与者(62只眼)的交叉试验,在分析时被视作平行试验。直接研究三种药物的数据来自3项阿柏西普研究(975眼),8项贝伐单抗研究(515眼)),以及14项兰尼单抗研究(1518眼)。三种药物作为间接兴趣或遗留治疗疗法的研究,共包括3项哌加他尼研究(541眼),5项兰尼单抗加迅速激光研究(557眼),1项兰尼单抗加延迟激光研究(188眼),13项激光光凝研究(936眼睛)和6研究安慰治疗研究(793眼)。

与激光治疗相比,阿柏西普、贝伐单抗和兰尼单抗治疗一年后,在提高视力3行或更多行方面更有效(高确定性证据)约有1/10患者在接受激光治疗后,视力得到改善,而接受anti-VEGF治疗后视力改善的比例为3/10:与激光治疗相比,风险比(Risk ratio, RR)为3.66(95%置信区间 (Confidence interval, CI)2.79 - 4.79);贝伐单抗对比激光的RR为2.47(95%CI 1.81 - 3.37);兰尼单抗对比激光的RR为2.76(95%CI 2.12 - 3.59)。激光治疗一年对视敏度(Visual Acuity, VA)没有影响,而接受anti-VEGF治疗一年后,可改善VA1或2行:激光与阿柏西普的平均差值(Mean difference, MD)为−0.20(95%CI −0.22 - −0.17)logMAR;与贝伐单抗的均差为−0.12(95%CI −0.15 -−0.09)logMAR;与兰尼单抗的均差为−0.12(95%CI −0.14 - −0.10)logMAR。由于阿柏西普和兰尼单抗对比激光的证据为高确定性,而贝伐单抗对比激光的证据,由于直接证据与间接证据的不一致性,则为中等确定性。

与阿柏西替相比,接受兰尼单抗治疗一年的患者视敏度改善3行或更多行的可能性较小:RR为0.75(95%CI 0.60 - 0.94),中等确定性证据。与阿柏西替相比,接受兰尼单抗治疗的每1000名患者中,视敏度改善3行或更多行的人数平均减少92人(22 至148人)。接受兰尼单抗一年治疗的患者视敏度改善情况更差(MD 0.08 logMAR单位,95%CI 0.05 - 0.11), 中等确定性的证据;CRT更高(MD39µm, 95%CI 2µm - 76µm;低确定性证据)。兰尼单抗和贝伐单抗与阿柏西替相比在视敏度改善上没有不同:改善3行或更多行的RR值为1.11(95%CI 0.87 - 1.43),中度确定性证据,VA变化的区别是0.00(95%CI −0.02 - 0.03)logMAR,中等确定性的证据。兰尼单抗可减少CRT29µm更多(95%CI −58µm - 1µm,低确定性证据)。在我们的分析中没有证据显示总体的统计不一致。

本综述的前一版本有中等确定性证据发现了抗血管增生药物与对照相比有的良好安全性。此更新使用了最长随访时间(一或两年)的数据,并且发现阿柏西替、兰尼抗体和贝伐抗体,在系统性严重不良事件发生率方面没有差异(中等或高确定性证据)。然而,偏倚风险是千差万别的,还存在环状不一致,并且由于不良事件如动脉血栓栓塞事件或死亡的发生率较低,对与用药安全性的估计值是不够精确的(低或非常低确定性证据)。

本综述中仅有四项随机对照试验使用并报告了药物服用两年的数据。大多数企业赞助的研究在一年后是开放的。一项由政府资助的大型研究在两年内对三种药物进行了比较,并没有发现任何差异。

翻译备注: 

译者:夏如玉(北京中医药大学循证医学中心),审校:梁宁(北京中医药大学循证医学中心)。2018年2月11日。

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