抗生素治疗成人难辨梭菌(Clostridium difficile)相关性腹泻

背景

难辨梭菌C. difficile,艰难梭菌)是一种可以在结肠中无害生存的细菌,但是当人在其他情况下使用抗生素时,难辨梭菌可以生长并取代大部分生活在结肠中的正常菌群。这种过度生长导致的艰难梭菌相关性腹泻(也称为难辨梭菌感染(clostridium difficile infection,CDI)。CDI的症状包括腹泻、发烧和疼痛。CDI可能仅仅是轻微的,但在许多情况下是非常严重的,如果未经处理,可能是致命的。CDI有很多建议的治疗方法,但是最常见的是停用引起CDI的抗生素,并开具杀死细菌的抗生素处方。许多抗生素已经在临床试验中测试了它们的有效性,并且本篇综述将这些抗生素的研究进行了比较。本综述是对之前发表的Cochrane综述的更新。

方法

我们检索了截止到2017年1月26日的文献。纳入的研究均为随机对照试验,它们将两种不同抗生素进行比较,或对治疗CDI时使用单一抗生素的不同剂量进行比较。试验将抗生素与安慰剂(如糖丸)或不治疗进行比较,但除了一项质量较差的安慰剂对照试验外没有发现其他的试验。排除抗生素与非抗生素治疗对比的试验。

结果

共纳入了22项研究(包括3215名受试者)。大多数研究纳入了可耐受口服抗生素从轻到中度的CDI的受试者。有16项纳入的研究排除了严重CDI的受试者,其他研究中纳入少数严重CDI的受试者。共评价了十二种不同的抗生素。大多数研究将万古霉素或甲硝唑与其他抗生素进行对比。一项小样本的研究比较了万古霉素与安慰剂(例如糖丸)。没有其他研究将抗生素治疗与安慰剂或无治疗进行对照比较。22项中纳入的17项研究存在质量问题。四项研究中发现,在实现持续对症治疗方面,万古霉素优于甲硝唑(定义为腹泻的治疗和CDI的不复发)。我们把支持这一发现的证据评定为中等质量。在两个大样本的研究中发现,一种新的抗生素非达霉素(fidaxomicin)疗效优于万古霉素。支持这一发现证据为中等质量。应该指出的是,这些抗生素的有效性差异不太大,而且甲硝唑的价格远低于万古霉素和非达霉素。对两项小样本研究的汇总分析表明,为达到对症治疗的目的,替考拉宁可能比万古霉素更有效。支持这一发现的证据质量极低。本综述中其他七种抗生素的证据质量很低,由于研究样本非常小,许多病人在完成之前就脱落了。研究中报告有140人死亡,所有这些都是由于受试者在接受治疗之前存在的健康问题。唯一归因于抗生素的副作用是罕见的恶心和肝脏转氨酶的暂时升高。最近为期10天的治疗成本数据(2016年7月)表明,甲硝唑500毫克是最便宜的抗生素,成本为13美元。万古霉素125毫克的成本为1779美元,对比非达霉素200毫克在3453.83美元或以上,替考拉宁大约83.67美元。

结论

由于大多数研究排除了这些患者,因此不能得出关于在严重的CDI使用抗生素治疗效果的确切结论。缺乏任何“不治疗”对照研究,并不能得出任何有关轻度CDI患者需要抗生素治疗的结论,因为这些患者需要停用导致CDI的抗生素。然而,中等质量的证据表明万古霉素优于甲硝唑,非达霉素优于万古霉素。与其他抗生素相比,这些抗生素的疗效差异不太大,而甲硝唑的优点是其成本低很多。替考拉宁的证据质量极低。需要更大样本的研究来确定替考拉宁是否和其他抗生素一样。比较甲硝唑和替考拉宁两种最便宜的抗生素的试验将是有意义的。

结论: 

由于大多数研究排除了这些患者,因此不能得出关于在严重的CDI使用抗生素治疗效果的确切结论。缺乏任何“不治疗”对照研究,因此并不能得出任何有关轻度CDI患者需要抗生素治疗的结论,因为这些患者需要先停用导致CDI的抗生素。然而,中等质量的证据表明万古霉素优于甲硝唑,非达霉素优于万古霉素。与其他抗生素相比,这些抗生素的疗效差异不太大,而甲硝唑的优点是其成本低很多。替考拉宁的相关证据质量极低。需要有足够说服力的研究来确定,替考拉宁是否和其他抗生素一样。比较甲硝唑和替考拉宁两种最便宜的抗生素的试验将是有意义的。

阅读摘要全文
背景: 

难辨梭菌艰难梭菌)是引起抗生素相关性腹泻和结肠炎的常见原因。本综述是对之前发表的Cochrane综述的更新。

目的: 

本综述的目的是探讨抗生素治疗难辨梭菌相关性腹泻(CDAD)或难辨梭菌感染(CDI)的有效性和安全性。CDAD和CDI是同义术语。

检索策略: 

我们检索了从建库到2017年1月26日的所有文献,包括MEDLINE、EMBASE、CENTRAL以及Cochrane IBD组专业试验注册库(Cochrane IBD Group Specialized Trials Register)。我们也检索了clinicaltrials.gov网站和clinicaltrialsregister.eu网站上正在进行的试验。

纳入标准: 

综述中仅纳入评估抗生素治疗CDI的随机对照试验。

资料的收集与分析: 

三位作者独立评估纳入的摘要和全文,并独立提取资料。偏倚风险由两位作者独立评估。对于二分类结局变量,我们计算了风险比(RR)和相应的95%可信区间(95%CI)。我们使用固定效应模型来汇总数据,发现明显的异质性后使用随机效应模型。观察的结局指标为:持续性对症治愈(定义为初步症状反应和没有复发的CDI)、持续性细菌学检查治愈,干预措施的不良反应,死亡情况和成本。

主要结果: 

共纳入22项研究(包括3215名受试者)。大多数研究纳入了可耐受口服抗生素从轻到中度的CDI的受试者。有16项纳入的研究排除了严重CDI的受试者,其他6项研究中纳入少数严重CDI的受试者。对十二种不同的抗生素进行了研究:万古霉素、甲硝唑、夫西地酸、硝唑尼特、替考拉宁、利福平、利福昔明、杆菌肽、cadazolid(一种新型抗生素)、LFF517、surotomycin(一种新型抗生素)以及非达霉素。大多数是万古霉素与其他抗生素活性的对比研究。一项小样本研究将万古霉素与安慰剂对比。没有其他研究将抗生素治疗与安慰剂、或无治疗进行对照比较。22项研究中的17项被评为高偏倚风险。在对症治疗上,万古霉素比甲硝唑更有效。72%(318/444)的甲硝唑患者与79%(339/428)万古霉素患者,获得对症治疗(RR=0.90,95%CI=0.84-0.97;中等质量证据)。发现非达霉素比万古霉素能够更有效地实现对症治疗。71%(407/572)的非达霉素患者与61%(361/592)的万古霉素患者获得对症治疗(RR=1.17,95%CI=1.04-1.31;中等质量证据)。替考拉宁可能比万古霉素可以更有效地实现对症治疗。87%(48/55)的替考拉宁患者与73%(40/55)的万古霉素患者实现对症治疗(RR=1.21,95%CI=1.00-1.46;极低质量证据)。对于其他比较,纳入一项安慰剂对照研究的证据质量为低或极低,由于不精确性,以及在许多情况下由于磨损和缺乏盲法,都会产生高风险偏倚。在研究中,报告了140例死亡,研究者将其均归因于CDI受试者的疾病的并发症。尽管在治疗期间报告了许多不良事件,但这些都可归因于受试者疾病的并发症。其中,唯一一项不良事件可直接归因于研究药物,为罕见的恶心和肝脏转氨酶的暂时升高。最近为期10天的治疗成本数据(2016年7月)表明,甲硝唑500毫克是最便宜的抗生素,成本为13美元(大众建库数据库,Health Warehouse)。万古霉素125毫克的成本为1779美元(Walgreens为56片),对比非达霉素200毫克为3453.83美元或以上(Optimer制药公司),替考拉宁大约为83.67美元(71.40英镑,英国国家药典(British National Formulary))。

翻译备注: 

译者:胡瑞学,审校:鲁春丽。北京中医药大学循证医学中心。2018年2月6日

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