增生性狼疮肾炎的免疫抑制治疗

问题是什么?

狼疮患者机体的免疫系统不仅对抗感染,还常常攻击身体的不同组织器官,包括肾脏。大约一半狼疮患者有肾脏问题。据估计,10个狼疮性肾脏病(狼疮肾炎)患者有1个会进展至肾衰竭。治疗的目的是保护肾脏功能,避免副作用。

虽然狼疮患者的预期寿命显著改善,但现有治疗可能会引起严重的副作用,如脱发、严重感染和不孕。重要的是要知道,哪些措施有助于狼疮控制,同时副作用最小。

我们做了什么?

我们检索了注册至2018年3月2日Cochrane肾脏和移植专业注册库的研究,以及所有控制狼疮性肾炎机体免疫治疗的研究。

我们发现了什么?

本综述更新中,涉及74项研究5175例狼疮性肾炎患者被评价。治疗措施包括静脉注射环磷酰胺,口服霉酚酸酯 (MMF)、硫唑嘌呤和他克莫司 (单用或联合 MMF)。我们还发现了一些所谓的 "生物" 疗法研究,这些治疗方法旨在改变机体免疫系统实现自我攻击的特定部位。我们特别研究了一些关键结果,例如治疗策略是否能阻止患者需要透析和控制狼疮对肾脏组织的损害(缓解)。我们还观察了严重的副作用,包括死亡、感染、不孕和脱发。

结合现有研究,与环磷酰胺相比,MMF可能对控制狼疮的肾脏损伤更好。然而,临床实际可能表明,MMF与环磷酰胺相比可能对疾病缓解的影响不大或没有差别。MMF联合他克莫司可能使狼疮获得更多的缓解。MMF可能引起脱发和腹泻更少,但我们不确定MMF是否能减少不孕或其他严重副作用。长期预防狼疮性肾脏病MMF优于硫唑嘌呤。没有一项研究告诉我们治疗策略是否对狼疮患者死亡或需要透析有任何影响,而且狼疮性肾炎患者使用生物制剂的确定性证据很低。

结论

与静脉注射环磷酰胺治疗狼疮性肾炎相比,MMF或MMF联合他克莫司可能有类似或稍好的结局。我们仍然不能确定狼疮性肾炎免于长期透析的最佳治疗措施。

结论: 

本综述更新了增生性狼疮肾炎治疗的评估,但没有评价死亡 (全因) 或 ESKD。与IV环磷酰胺相比,MMF可能增加疾病的完全缓解率、不良事件可接受, 但其证据确定性低,也可能没有差异。与IV环磷酰胺相比,钙调磷酸酶抑制剂联合低剂量MMF可改善狼疮的诱导缓解率,但其安全性不确定。维持治疗期,硫唑嘌呤与MMF相比可能增加疾病复发。

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背景: 

环磷酰胺联合糖皮质激素是诱导增生性狼疮肾炎缓解的一线治疗措施,5年死亡率从20世纪50年代和60年代的50%以上减少到近年来的不到10%。目前有几种缓解率高和毒性小的治疗措施。霉酚酸酯 (MMF) 和钙调磷酸酶抑制剂单用或联合,可能有同等或较高的缓解率、较低的毒性 (减少脱发和卵巢衰竭) ,但对死亡率、终末期肾脏病 (ESKD) 和感染的影响不确定。这是一篇对首次发表于2004年、更新于2012年Cochrane综述的再次更新。

目的: 

我们的目的是评价现有证据、以评估不同免疫抑制剂治疗经肾活检证实的狼疮性肾炎的获益和危害情况。以下讨论了增生性狼疮肾炎治疗有关的问题:1) 新型免疫抑制剂优于或与环磷酰胺加糖皮质激素同等有效?2) 应使用哪种药物、剂量、给药途径和持续治疗时间?3) 不同治疗方案会产生哪些毒性?

检索策略: 

我们通过Cochrane信息专家的支持,检索了Cochrane肾脏与移植专业注册库(the Cochrane Kidney and Transplant Specialised Register)与本综述主题有关的文献,检索时间截止2018年3月2日。本综述研究检索的专业数据库如下:CENTRAL、MEDLINE、EMBASE、会议论文集、国际试验注册库(International Clinical Trials Register (ICTRP) )、Search Portal和ClinicalTrials.gov。

纳入标准: 

对成人或儿科患者经活检证实的 III、IV、V+ III、V+ VI 型狼疮性肾炎,免疫抑制治疗进行比较的随机对照试验(RCTs)和准RCTs。

资料的收集与分析: 

资料提取和偏倚风险由两位作者独立评估。计数资料采用风险比 (RR) ,连续性变量使用平均差 (MD)和95%CI计算效应值。主要结局是死亡率 (全因) 、诱导治疗期完全缓解、维持治疗期疾病复发。证据的确定性采用GRADE分级。

主要结果: 

本综述更新中,有26项新的研究,共包括74项研究涉及5175名受试者。其中18岁以下儿童狼疮性肾炎研究29项,但只有两项专门研究了不到18岁患者狼疮性肾炎的治疗情况。

诱导治疗

67项研究 (4791 名参与者,持续中位时间12个月(2.5-48个月)) 报告了诱导治疗。所有治疗措施对死亡 (全因) 和 ESKD 的影响不确定(确定性证据非常少),因为这个结局很少发生。与静脉注射 (IV) 环磷酰胺相比,MMF可能增加了完全缓解率(RR=1.17, 95%CI=0.97 - 1.42,低确定性证据),虽然可能影响很小或没有区别。

与 IV环磷酰胺相比,MMF可能与脱发减少(RR=0.29,95%CI=0.19 - 0.46, 减少170(129 - 194) /1000人) (中度确定性证据)、腹泻增加 (RR=2.42, 95%CI=1.64 - 3.58;增加142(64 -257)/1000人) (中度确定性证据)有关,但可能发生主要感染 (RR=1.02, 95%CI=0.67 - 1.54, 减少2(38-62)/1000人) (低确定性证据)的差异很小或没有。由于证据的确定性很低 (RR=0.36, 95%CI=0.06- 2.18, 减少26 (39 - 49) /1000人),与IV环磷酰胺相比MMF是否能减少卵巢衰竭尚不确定。这些研究一般没有设计ESKD为终点事件。

MMF联合他克莫司可能增加疾病的完全缓解 (RR=2.38,95%CI=1.07 - 5.30, 增加336 (17-1048)/1000人 (低确定性证据), 但与 IV环磷酰胺相比,对脱发、腹泻、卵巢衰竭和主要感染的影响仍然不确定。与标准治疗相比,生物制品对大多数结局的影响不确定,因为证据确定性很低。

维持治疗

9项研究 (767名受试者,持续中位时间30个月(6-63个月)) 报告了维持治疗。维持治疗期间, 硫唑嘌呤比 MMF疾病复发的可能性增加 (RR=1.75, 95%CI=1.20-2.55, 增加114 (30-236) /1000个人(中度确定性证据)。与其他维持治疗药物比较,由于患者结局的数据很少往往导致评价不准确。

翻译备注: 

译者:于小勇(陕西省中医医院);审校:李静(北京中医药大学循证医学中心)

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