溶栓治疗急性深静脉血栓

背景

腿部静脉有血凝块形成时,亦即发生深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)。血凝块可破裂并流向肺部,造成潜在的严重血流阻塞,即肺栓塞(pulmonary embolism)或 PE。因腿部静脉受损,血栓后综合症(post-thrombotic syndrome, PTS)可能在未来几年内随时发生。症状包括腿部疼痛、肿胀、皮肤色素沉着和腿部溃疡,以致行动丧失。抗凝剂是DVT或腿部静脉血栓的标准治疗方法。这些药物可以稀释血液以减少进一步的凝块形成并防止PE,但PTS仍可发生。另一种治疗DVT的方法是溶栓。溶栓可分解血凝块,自手臂或足静脉输入药物如链激酶、尿激酶和组织纤溶酶原激活剂。有些情况,可在X-线监视下,经由导管将这些药物直接输送到凝块处。也可以使用其他外科技术去除凝块。抗凝和溶栓后都可能发生的有害副作用包括出血并发症、卒中或脑出血。

为了解去除凝块的溶栓策略和抗凝合用是否比单独抗凝能更好地管理急性下肢DVT者,我们对相关研究证据进行评价。

我们如何确认和评价证据?

首先,我们检索了医学文献中的随机对照临床试验(randomised controlled trials, RCTs) ,这些临床研究中的受试者被随机分至两个或多个治疗组。此类研究可提供有关治疗效果的最有力证据。我们随后比较了研究结果,并总结了所有研究证据。最后,我们对证据质量进行了评估。为此,我们考虑了各种影响因素,例如研究实施方式、研究规模以及研究发现的一致性。根据评估,我们将证据质量为非常低、低、中或高。

我们发现了什么?

我们发现了19项RCTS,共有1943名急性DVT者接受了溶栓或抗凝治疗。试验在比利时、加拿大、丹麦、埃及、法国、德国、荷兰、挪威、南非、瑞典、瑞士、土耳其、英国和美国进行。所有试验都纳入了18岁到75岁的成年男女,老年人较多。

我们的综述发现,有中等质量的证据表明溶栓可有效分解凝块,与标准抗凝治疗相比,溶栓治疗更常见凝块完全分解。接受溶栓治疗者的出血并发症多于标准抗凝治疗者(6.7%对2.2%)。大多数出血事件发生在较早期的研究中。有6项试验(1393 名受试者)持续了6个月以上,这些研究发现,溶栓治疗者中较少(50%)发生PTS, 与标准抗凝治疗组53%相比较。有2项历时5年以上的试验(211名受试者)表明,溶栓治疗者中较少发生PTS。采用严格的资格标准似乎提高了此种治疗的安全性,使药物可由导管或另一静脉血流而直接有效输送至凝块处。我们未发现任何证据表明腿部血凝块的位置增加或减少PTS发生的可能性。未来的研究则需要探究哪种凝块去除方法可产生最有利于患者的重要结局,包括PTS、出血和生活质量。

本综述的时效性如何?

本Cochrane综述的证据截至2017年4月27日。

作者结论: 

溶栓后更常发生完全血块溶解(有或没有额外的血块清除策略),而PTS发生率则略有降低。溶栓治疗也会增加出血并发症,但随着更严格研究排除标准的使用,这种风险已随着时间的推移而降低。现有证据提示,系统性应用溶栓药物和CDT有相似效果。使用GRADE,我们判断证据质量为中等,因为许多纳入试验的受试者或事件数量较少,或两者兼有。未来的研究需要在药物、剂量和辅助凝块去除方法方面对治疗方案进行探究,优先考虑重要的患者结局,包括PTS和生活质量,以帮助临床决策。

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研究背景: 

深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT) 的标准治疗旨在减少近期并发症。采用溶栓性凝块去除策略(即溶栓或凝溶药,有或没有另外的血管内技术操作)可减少血栓后综合症 (post-thrombotic syndromes, PTS) 的远期并发症,包括受累腿的疼痛、肿胀、皮肤变色或静脉溃疡。此为2004年首次发表的Cochrane综述的第4次更新。

研究目的: 

评估溶栓性凝块清除策略和抗凝与单独抗凝治疗相比对急性下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)者的治疗效果。

检索策略: 

Cochrane血管信息专员检索了Cochrane血管组专业注册库(Cochrane Vascular Specialised Register)、Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE、Embase、CINAHL、AMED数据库 、世界卫生组织国际临床试验注册平台和临床试验注册网站(ClinicalTrials.gov),检索截至2020年4月1日。我们查阅了相关文献的参考文献,以找出更多研究。

纳入标准: 

我们考虑是随机对照临床试验 (Randomised controlled trials, RCTs),这些研究检验了溶栓(有或没有辅助凝块清除策略)和抗凝相对于单独抗凝治疗治疗急性DVT。

资料收集与分析: 

我们使用了Cochrane推荐的标准方法学步骤。我们使用Cochrane偏倚风险工具评价了所纳入试验的偏倚风险。使用GRADE来评价证据的质量。对于二分类结局变量,我们计算了风险比(risk ratio, RR)及相应的95%置信区间(confidential Interval, CI)。若我们发现存在异质性,使用随机效应模型合并数据,否则使用固定效应模型。研究的主要结局是凝块溶解、出血和血栓后综合症。

主要结果: 

本次更新纳入了2项新研究。因此,本综述现在共纳入19项RCTs,有88,531名受试者。这些研究在溶栓剂、药物剂量和输送药物技术方面有所不同。系统性、局部区域性和导管定向性溶栓(catheter-directed thrombolysis, CDT)策略皆包括在内。对于本次更新,CDT干预还包括那些涉及药物力学溶栓的干预。19项被纳入的研究中,3项报告有一个或多个领域存在高偏倚风险。我们将任何(所有)溶栓干预与标准抗凝进行比较的研究结果都进行了整合。

溶栓组有更多的凝块完全溶解者,早期随访时:RR=4.75, 95% CI [1.83, 12.33], 592受试者,8项研究;中期随访时:RR=2.42, 95% CI [1.42, 4.12], 654名受试者,7项研究,中等质量证据。两项研究报告了晚期随访时的血栓溶解情况,但未发现明确的溶栓治疗益处(RR=3.25,95% CI [0.17, 62.63], 2项研究)。亚组分析未见不同干预策略(如系统性、局部区域性及CDT)在这些时间点上存在差异(亚组差异检验):P=0.41,P=0.37以及P= 0.06。

接受溶栓治疗中有出血并发症者增加(6.7%对2.2%)(RR=2.45, 95% CI [1.58, 3.78], 1943名受试者,19 项研究,中等质量证据)。亚组分析未检测到各干预策略之间有差异(P=0.25)。

治疗五年后,接受溶栓治疗者中较少人发生PTS,为50%对应标准抗凝治疗者中的53%(RR=0.78, 95% CI [0.66, 0.93],1393名受试者,6项研究,中等质量证据)。有2项研究在晚期(5年以后)随访中仍然可见此情况:RR=0.56, 95% CI [0.43, 0.73], 211名受试者,中等质量证据)的后期随访(超过 5 年)。

我们使用亚组分析来探究(髂股、股腘或非特定)DVT水平是否影响 PTS 的发生。髂股或股腘处DVT均未见溶栓性获益(6项研究,亚组差异检验:P=0.29)系统性溶栓和CDT的有效性水平相似。CDT研究中有4项关于股骨和髂股DVT的临床试验,这些试验的结果与其他栓塞水平下的DVT系统性溶栓临床试验的结果一致。

翻译备注: 

译者:臧渝梨(Cochrane Hong Kong, 香港中文大学医学院那打素护理学院院)。审校:李迅(Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心)2021年6月27日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:ebmvolunteer@163.com

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