Os anticoagulantes evitam a formação de coágulos sanguíneos nas pessoas internadas com COVID-19?

A COVID-19 normalmente afeta os pulmões e as vias respiratórias. Porém, cerca de 16% das pessoas internadas com COVID-19 também têm problemas no sangue e nos vasos sanguíneos que levam à formação de coágulos sanguíneos nas artérias, nas veias e nos pulmões. Estes coágulos podem soltar-se e viajar para outras partes do corpo, onde podem causar bloqueios que levam a ataques cardíacos ou derrames (AVC). Quase metade das pessoas com COVID-19 grave internadas em uma unidade de terapia intensiva (UTI), pode desenvolver coágulos nas veias ou artérias.

O que são os anticoagulantes?

Os anticoagulantes são medicamentos que impedem a formação de coágulos sanguíneos nocivos (eles ´afinam´ o sangue). Porém, os anticoagulantes também podem causar efeitos indesejados, tais como hemorragia. Algumas diretrizes recomendam a administração de anticoagulantes assim que a pessoa é internada no hospital por COVID-19 (uso ´profilático´). Isso evitaria a formação de coágulos, em vez de esperar para ver se a pessoa desenvolve coágulos e depois tratá-la com anticoagulantes.

O que queríamos descobrir?

Queríamos saber se dar anticoagulantes de forma preventiva às pessoas internada com COVID-19 reduziria o número de mortes comparado ao número de mortes nas pessoas que não receberam anticoagulantes ou que receberam um placebo. Também queríamos saber se as pessoas que recebem anticoagulantes profilaticamente precisariam de menos ajuda para respirar, se elas mesmo assim desenvolveriam coágulos sanguíneos, e se elas teriam hemorragias e outros efeitos indesejados (como náuseas, vômitos, problemas renais e amputações).

O que fizemos?

Procuramos por estudos que testaram o uso de anticoagulantes em pessoas internadas por COVID-19 para prevenir a formação de coágulos sanguíneos. Os estudos poderiam ser de qualquer desenho, desde que comparassem um anticoagulante versus outro, ou nenhum tratamento, ou um placebo (um produto que imita o remédio verdadeiro mas sem nenhuma substância ativa). Os estudos poderiam ter sido feitos em qualquer lugar do mundo, e os participantes poderiam ter qualquer idade, contanto que estivessem internados no hospital com COVID-19 confirmada.

Data da busca: 20 de junho de 2020

O que descobrimos

Esperávamos encontrar ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs). Esse tipo de estudo sorteia os participantes ao acaso para o grupo que recebe o tratamento que está sendo investigado ou um grupo com tratamento comparativo (outro tratamento, nenhum tratamento ou placebo). Os ECRs são os estudos que fornecem as melhores evidências.

Não encontramos nenhum ECR. Portanto, incluímos sete estudos 'retrospectivos' não randomizados que avaliaram tratamentos dados a 5929 pessoas. Estes estudos foram feitos em UTIs, enfermarias hospitalares e departamentos de emergência na China, Itália, Espanha e nos EUA. Eles tinham dados sobre número de mortes e hemorragias, mas não tinham nenhuma informação sobre suporte respiratório, coagulação do sangue e outros efeitos indesejados. Os estudos foram muito diferentes uns dos outros. Por isso não foi possível combinar e analisar os resultados desses estudos todos juntos.

Anticoagulantes versus nenhum tratamento (6 estudos)
- Um estudo relatou uma redução na mortalidade. Outro estudo relatou uma redução na mortalidade apenas em pessoas com doença grave. Três estudos não encontraram diferença de mortalidade entre os grupos. O último estudo não teve nenhuma morte em nenhum dos grupos.
- Um estudo relatou um sangramento importante em 3% dos participantes que receberam anticoagulantes e em 1,9% dos participantes que não receberam anticoagulantes.

Dose terapêutica versus dose profilática de anticoagulantes (1 estudo)
Todos os participantes estavam na UTI e usavam ventiladores mecânicos. Os participantes podem ou não ter tido coágulos mas eles receberam anticoagulantes numa dose (mais alta) geralmente usada para tratar coágulos (terapêutica) ou numa dose (mais baixa) usada para prevenir a formação de coágulos (profilática).
- Este estudo relatou uma menor taxa de mortalidade nas pessoas que receberam anticoagulantes em dose terapêutica (34,2%) do que naquelas que receberam a medicação em dose profilática (53%).
- O mesmo estudo relatou sangramento importante em 31,7% dos participantes que receberam a dose terapêutica em comparação com 20,5% naqueles que receberam a dose profilática.

Qualidade da evidência

A qualidade da evidência foi muito baixa. Isso significa que temos muitas incertezas em relação a ela. Portanto, não sabemos se o uso preventivo de anticoagulantes é útil para pessoas com COVID-19. Nenhum dos estudos foi randomizado e todos foram retrospectivos. Além disso, os estudos relataram resultados diferentes uns dos outros e não descreveram todos os detalhes sobre os métodos que eles usaram. Isto significa que a nossa confiança (certeza) na evidência é muito baixa.

O que acontece a seguir?

Nossa busca por estudos encontrou 22 estudos em andamento, dos quais 20 são ECRs envolvendo 14.730 pessoas. Quando esses estudos forem publicados, vamos adicionar seus resultados à nossa revisão. Esperamos que estes estudos de melhor qualidade forneçam uma resposta conclusiva à pergunta da nossa revisão.

Conclusão dos autores: 

Atualmente não há evidência suficiente sobre os riscos e benefícios do uso de anticoagulantes profiláticos para pacientes hospitalizados com COVID-19. Como há 22 estudos em andamento que planejam avaliar mais de 15.000 participantes internados, a evidência das futuras atualizações desta revisão será mais robusta.

Leia o resumo na íntegra
Introdução: 

A doença coronavírus 2019 (COVID-19) é uma doença grave causada por pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Sua manifestação primária é a insuficiência respiratória, que também pode estar relacionada à microtrombose pulmonar difusa vista em pacientes com COVID-19. A doença também causa eventos tromboembólicos, tais como embolia pulmonar, trombose venosa profunda, trombose arterial, trombose de cateter e coagulopatia intravascular disseminada. Estudos recentes indicam que os pacientes com COVID-19 que desenvolvem tromboembolismo têm um pior prognóstico.

Os anticoagulantes são medicamentos utilizados na prevenção e no tratamento de eventos tromboembólicos venosos ou arteriais. Vários medicamentos são utilizados na profilaxia e no tratamento de eventos tromboembólicos, tais como heparinoides (heparinas ou pentasacarídeos), antagonistas da vitamina K e anticoagulantes diretos. Além de suas propriedades anticoagulantes, os heparinoides têm um potencial anti-inflamatório adicional. Essa propriedade poderia afetar a evolução clínica dos pacientes com COVID-19. Algumas diretrizes clínicas abordam o uso de anticoagulantes para tromboprofilaxia em pacientes com COVID-19. Porém, o benefício dos anticoagulantes para esses pacientes ainda está em debate.

Objetivos: 

Avaliar os efeitos do uso de anticoagulantes profiláticos versus um comparador ativo, placebo ou nenhuma intervenção, na mortalidade e na necessidade de suporte respiratório em pacientes internados com COVID-19.

Métodos de busca: 

Fizemos buscas nas seguintes bases de dados eletrônicas desde seu início até 20 de junho de 2020: CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS e IBECS, Cochrane COVID-19 Study Register e a base de dados de pré-impressão medRxiv. Também revisamos as listas de referências das revisões sistemáticas relevantes e contatamos especialistas da área em busca de referências adicionais de ensaios clínicos.

Critério de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs), quasi-randomizados, ECR tipo cluster e coortes. Os estudos deveriam comparar o uso de anticoagulantes profiláticos (heparina, antagonistas da vitamina K, anticoagulantes diretos e pentasacarídeos) versus um comparador ativo, placebo ou nenhuma intervenção, em pacientes hospitalizadas com COVID-19. Excluímos estudos sem um grupo de comparação. Os desfechos primários foram mortalidade por todas as causas e a necessidade de suporte respiratório adicional. Os desfechos secundários foram mortalidade relacionada à COVID-19, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar, sangramento importante, eventos adversos, tempo de internação hospitalar e qualidade de vida.

Coleta dos dados e análises: 

Adotamos os procedimentos metodológicos padrão da Cochrane. Utilizamos o ROBINS-I para avaliar o risco de viés dos estudos não randomizados (NRS) e o GRADE para avaliar a certeza da evidência. Apresentamos os resultados de forma narrativa.

Principais resultados: 

Não identificamos nenhum ECR ou quasi-randomizado que preenchessem os critérios de inclusão. Incluímos sete estudos retrospectivos não randomizados (5929 participantes). Três desses estudos estavam disponíveis como pré-impressões. Os estudos foram conduzidos na China, Itália, Espanha e nos EUA. Todos os estudos incluíram pessoas hospitalizadas com COVID-19, em unidades de terapia intensiva, enfermarias ou departamentos de emergência. A idade média dos participantes (relatada em 6 estudos) variou de 59 a 72 anos. Apenas três estudos relataram qual foi o período de acompanhamento, que variou de 8 a 35 dias. Os estudos não relataram a maioria dos nossos desfechos de interesse: necessidade de suporte respiratório adicional, mortalidade relacionada à COVID-19, TVP, embolia pulmonar, eventos adversos e qualidade de vida.

Anticoagulantes (todos os tipos) versus nenhum tratamento (6 estudos não randomizados retrospectivos, 5685 participantes)

Um estudo relatou redução na mortalidade por todas as causas (odds ratio ajustado (OR) 0,42, intervalo de confiança (IC) 95% 0,26 a 0,66; 2075 participantes). Um estudo relatou redução na mortalidade apenas num subgrupo de 395 pessoas que necessitaram de ventilação mecânica (hazard ratio (HR) 0,86, IC 95% 0,82 a 0,89). Três estudos não encontraram diferenças na mortalidade (OR ajustado 1,64, IC 95% 0,92 a 2,92; 449 participantes; OR não ajustado 1,66, IC 95% 0,76 a 3,64; 154 participantes e razão de risco ajustada (RR) 1,15, IC 95% 0,29 a 2,57; 192 participantes). Um estudo não teve nenhum caso de morte nos dois grupos (42 participantes). O risco geral de viés para mortalidade por todas as causas é crítico e a qualidade (certeza) da evidência é muito baixa. Um estudo não randomizado relatou que 3% dos participantes do grupo intervenção e 1,9% daqueles do grupo controle tiveram eventos de sangramento (OR 1,62, IC 95% 0,96 a 2,71; 2773 participantes; evidência de baixa qualidade).

Anticoagulantes em dose terapêutica versus anticoagulantes em dose profilática (1 estudo retrospectivo não randomizado, 244 participantes)

O estudo relatou redução na mortalidade por todas as causas (HR ajustado 0,21, IC 95% 0,10 a 0,46) e menor taxa absoluta de morte no grupo tratado com dose terapêutica (34,2% versus 53%). O risco geral de viés para mortalidade por todas as causas é grave e a qualidade da evidência é baixa. O estudo também relatou eventos de sangramento em 31,7% dos participantes do grupo intervenção e em 20,5% daqueles no grupo controle (OR 1,8, IC 95% 0,96 a 3,37; evidência de baixa qualidade).

Estudos em andamento

Encontramos 22 estudos em andamento em ambientes hospitalares (20 ECRs, 14.730 participantes; 2 estudos não randomizados, 997 participantes). Esses estudos estão sendo realizados em 10 países diferentes: Austrália (1), Brasil (1), Canadá (2), China (3), França (2), Alemanha (1), Itália (4), Suíça (1), Reino Unido (1) e EUA (6). Doze estudos em andamento pretendem avaliar mortalidade e seis vão avaliar suporte respiratório adicional. Espera-se que 13 estudos sejam concluídos em dezembro de 2020 (6959 participantes), oito em julho de 2021 (8512 participantes) e um em dezembro de 2021 (256 participantes). Quatro dos estudos planejam incluir 1000 participantes ou mais.

Notas de tradução: 

Tradução do Cochrane Brazil (Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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