O plasma de pessoas que se recuperaram da COVID-19 é um tratamento eficaz para pessoas com COVID-19?

A COVID-19 é uma doença respiratória altamente infecciosa causada por um novo tipo de coronavírus. Algumas pessoas têm um quadro infeccioso grave, que leva à internação no hospital, necessidade de cuidados intensivos, ou até à morte. Atualmente, não há vacina ou tratamento específico disponível.

As pessoas que se recuperaram da COVID-19 desenvolvem defesas naturais em seu sangue (anticorpos). Os anticorpos são encontrados na parte do sangue chamada de plasma. O plasma do sangue doado por pessoas que se recuperaram da COVID-19 tem anticorpos contra o vírus e pode ser usado para fazer duas preparações. A primeira é o plasma convalescente, que é o plasma que contém estes anticorpos. A segunda é a imunoglobulina hiperimune, que é um produto mais concentrado e, portanto, contém mais anticorpos.

O plasma de convalescentes (conhecido como ´plasma convalescente´) e a imunoglobulina hiperimune têm sido usados com sucesso no tratamento de outros vírus respiratórios. Estes tratamentos (dados por soro ou injeções) são geralmente bem tolerados. Porém, algumas pessoas podem ter efeitos indesejados semelhantes aos que ocorrem na transfusão de plasma comum.

O que queríamos saber?

Queríamos saber se o plasma de pessoas que se recuperaram da COVID-19 é um tratamento eficaz para pessoas com COVID-19, e se ele causa algum efeito indesejado.

Nossos métodos

Procuramos nas principais bases de dados médicos estudos clínicos sobre o tratamento com plasma convalescente ou com imunoglobulina hiperimune para pessoas com COVID-19. Os estudos poderiam ter sido feitos em qualquer lugar do mundo e incluir participantes de qualquer idade, sexo, etnia ou gravidade de COVID-19.

A última busca por estudos foi feita em 19 de agosto de 2020.

Resultados principais

Incluímos 19 estudos completos com 38.160 participantes; 36.081 participantes receberam plasma convalescente.

Encontramos dois ensaios clínicos randomizados (ECR), com 189 participantes; 95 participantes receberam plasma convalescente. Os ECRs são estudos onde as pessoas são sorteadas para receber o tratamento (grupo de intervenção) ou para receber um tratamento diferente ou nenhum tratamento (grupo controle). Os métodos usados nos ECRs são concebidos para produzir a evidência de melhor qualidade.

Encontramos oito estudos não randomizados mas que tinham um grupo controle de participantes que não receberam plasma convalescente (NRSIs controlados). Esses estudos incluíram 2471 participantes, sendo que 485 deles receberam plasma convalescente. Porém, devido a limitações muito importantes nos estudos, ou devido à falta de dados, não incluímos estes estudos na avaliação dos benefícios do plasma convalescente.

Os outros nove estudos não eram randomizados e não tinham um grupo controle (NRSIs não controlados), mas tinham informações sobre os efeitos indesejados do plasma convalescente em 20.622 dos participantes incluídos.

Para avaliar se o plasma convalescente é eficaz para a COVID-19, analisamos os resultados dos ECRs. Os participantes dos grupos controle receberam os cuidados que eram considerados habituais no momento em que o estudo foi feito e não receberam plasma convalescente. Não há evidência suficiente para saber se o plasma convalescente muda o risco de morte durante o período de internação. Nossa confiança nessa evidência é baixa. O plasma convalescente pode diminuir a necessidade de apoio respiratório, mas nossa confiança nessa evidência é baixa.

Para avaliar se o plasma convalescente causa efeitos indesejados, também avaliamos nove NRSIs não controlados. Identificamos alguns efeitos adversos graves que podem estar relacionados com o plasma convalescente, incluindo morte, reações alérgicas ou complicações respiratórias. Não há evidência suficiente para saber se o uso do plasma convalescente causa eventos indesejáveis graves. Nossa confiança nessa evidência é baixa.

Nenhum dos estudos incluídos na revisão avaliou os efeitos do tratamento sobre a qualidade de vida dos participantes.

Qualidade (certeza) da evidência

Nossa certeza (confiança) na evidência foi baixa ou muito baixa porque existem apenas dois ECRs e a maioria dos estudos não usou métodos confiáveis para medir seus resultados. Além disso, os participantes dos estudos receberam vários outros tratamentos junto com o plasma convalescente, e alguns participantes tinham problemas de saúde subjacentes.

Conclusão

Temos dúvidas se o uso do plasma de pessoas que se recuperaram da COVID-19 é um tratamento eficaz para pessoas internadas com COVID-19 e se o plasma convalescente muda o número de pessoas que terão efeitos indesejáveis graves. Estes resultados podem estar relacionados com a progressão natural da doença, outros tratamentos, ou com o uso do plasma convalescente. Identificamos 138 estudos em andamento, dos quais 73 são randomizados. Esta é a segunda atualização da nossa revisão; continuaremos a atualizar esta revisão.

Conclusão dos autores: 

Temos dúvidas se o uso de plasma convalescente é benéfico para pacientes internados com COVID-19. Há poucas informações sobre os EAs grau 3 e 4. Portanto não pudemos avaliar o efeito do uso do plasma convalescente sobre EAs clinicamente relevantes. Devido à ausência de um grupo de controle, não pudemos avaliar a segurança relativa do uso do plasma convalescente.

Houve grandes esforços para fazer pesquisas sobre a COVID-19. Porém, esse cenário pode prejudicar o recrutamento do número previsto de participantes nestes estudos. O encerramento precoce dos dois primeiros ECRs sobre plasma convalescente, e a falta de dados de 20 estudos que foram concluídos ou deveriam ter sido concluídos no momento desta atualização são exemplos destes desafios. Estudos bem desenhados devem ser priorizados. Além disso, os estudos devem relatar desfechos da mesma forma e devem considerar a importância de manter a comparabilidade em termos de co-intervenções administradas em todos os braços do estudo.

Há 138 estudos em andamento que estão avaliando plasma convalescente e imunoglobulina hiperimune, dos quais 73 são ECRs (três já concluídos). Esta é a segunda atualização viva da revisão; continuaremos a atualizar esta revisão periodicamente. As futuras atualizações desta revisão podem trazer resultados diferentes dos apresentados nesta versão.

Leia o resumo na íntegra
Introdução: 

O plasma convalescente e a imunoglobulina hiperimune podem reduzir a mortalidade em pacientes com doenças respiratórias virais e estão atualmente sendo avaliados em ensaios clínicos como uma possível terapia contra o coronavírus 2019 (COVID-19). É necessária uma compreensão profunda do atual conjunto de evidências sobre os benefícios e os riscos dessa terapia.

Objetivos: 

Avaliar, de forma contínua conforme mais evidência se torna disponível, se a transfusão de plasma convalescente ou de imunoglobulina hiperimune é efetiva e segura no tratamento de pacientes com COVID-19.

Métodos de busca: 

Em 19 de agosto de 2020 fizemos buscas nas seguintes bases de dados: World Health Organization (WHO) COVID-19 Global Research Database, MEDLINE, Embase, Cochrane COVID-19 Study Register, Centers for Disease Control and Prevention COVID-19 Research Article Database e em plataformas de registros de ensaios clínicos. Procuramos por estudos completos e em andamento.

Critério de seleção: 

Seguimos a metodologia padrão da Cochrane.

Incluímos estudos que avaliassem o uso de plasma convalescente ou de imunoglobulina hiperimune para pessoas com COVID-19, independentemente do desenho do estudo, da gravidade da doença, da idade, do sexo ou da etnia dos participantes.

Excluímos estudos que avaliaram populações com doenças causadas por outros tipos de coronavírus (síndrome respiratória aguda grave (SARS) ou síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS)) e estudos que testaram imunoglobulina padrão.

Coleta dos dados e análises: 

Seguimos a metodologia padrão da Cochrane.

Para avaliar o risco de viés dos ECRs incluídos, utilizamos a ferramenta Cochrane 'Risk of Bias´ 2.0; para estudos controlados não randomizados (NRSIs) usamos a ferramenta ROBINS-I; para os estudos observacionais, usamos o instrumento usado pele Grupo Cochrane de Cânceres Infantis para NRSIs não controlados. Usamos o GRADE para avaliar a certeza da evidência para os seguintes desfechos: mortalidade por todas as causas até a alta hospitalar, mortalidade (tempo até o evento), melhora dos sintomas clínicos (7, 15 e 30 dias após a transfusão), eventos adversos grau 3 e 4 (EAs) e eventos adversos graves (EAGs).

Principais resultados: 

Esta é a segunda atualização da nossa revisão viva. Incluímos 19 estudos (2 ECRs, 8 NRSIs controlados, 9 NRSIs não controlados) com 38.160 participantes, dos quais 36.081 receberam plasma convalescente. Dois ECRs concluídos aguardam avaliação (publicados após 19 de agosto de 2020). Identificamos mais 138 estudos em andamento que estão avaliando plasma convalescente ou imunoglobulina hiperimune. Desses, 73 são ECRs; 3 deles estão descritos na plataforma de registro como terminados, mas não têm resultados. Não identificamos nenhum estudo concluído que tenha avaliado a imunoglobulina hiperimune.

Não incluímos os dados dos NRSIs controlados na síntese de evidências devido ao risco de viés crítico. A qualidade geral da evidência foi baixa a muito baixa, devido às limitações dos estudos e aos seus resultados que poderiam incluir tanto benefícios como danos potenciais.

Efetividade do plasma convalescente para pacientes com COVID-19

Incluímos os resultados de dois ECRs (ambos interrompidos precocemente) com 189 participantes, dos quais 95 receberam plasma convalescente. Os participantes dos grupos controle receberam os cuidados que eram considerados habituais no momento em que o estudo foi feito e não receberam plasma convalescente.

Temos dúvidas se o plasma convalescente diminui a mortalidade por todas as causas até a alta hospitalar (razão de risco (RR) 0,55, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,22 para 1,34; 1 ECR, 86 participantes; evidência de baixa qualidade).

Temos dúvidas se o plasma convalescente diminui a mortalidade (tempo para o evento) (hazard ratio (HR) 0,64, IC 95% 0,33 a 1,25; 2 ECRs, 189 participantes; evidência de baixa qualidade).

O plasma convalescente pode fazer pouca ou nenhuma diferença na melhora dos sintomas clínicos (como necessidade de suporte respiratório) aos sete dias (RR 0,98, IC 95% 0,30 a 3,19; 1 ECR, 103 participantes; evidência de baixa qualidade). O plasma convalescente pode aumentar a melhora dos sintomas clínicos até o 15o dia (RR 1,34, IC 95% 0,85 a 2,11; 2 ECRs, 189 participantes; evidência de baixa qualidade), e até o 30o dia (RR 1,13, IC 95% 0,88 a 1,43; 2 estudos, 188 participantes; evidência de baixa qualidade).

Nenhum estudo avaliou qualidade de vida.

Segurança do plasma convalescente para pacientes com COVID-19

Incluímos os resultados de dois ECRs, oito NRSIs controlados e nove NRSIs não controlados que avaliaram a segurança do plasma convalescente. O relato de dados de segurança e a duração do acompanhamento foram variáveis. Os estudos controlados relataram eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs) apenas nos participantes que receberam plasma convalescente. Alguns estudos, mas não todos, incluíram a morte como EAG.

Os estudos não relataram o grau dos EAs. Catorze estudos (566 participantes) relataram EAs que poderiam ser de grau 3 ou 4. A maioria destes EAs eram de natureza alérgica ou respiratória. Estamos muito incertos se o uso de plasma convalescente muda o risco de EAs moderados a graves (evidência de qualidade muito baixa).

17 estudos (35.944 participantes) avaliaram EAGs em 20.622 dos seus participantes. A maioria dos participantes era proveniente de um NRSI não controlado (20.000 participantes). Esse estudo avaliou EAGs nas primeiras quatro horas e também nos primeiros sete dias após a transfusão. Houve 63 mortes;12 delas eram possivelmente relacionadas com a transfusão e 1 morte estava provavelmente relacionada com a transfusão. Houve 146 EAGs nas primeiras quatro horas e 1136 EAGs nos primeiros sete dias pós-transfusão. A maioria desses eventos foi de natureza alérgica ou respiratória, trombótica ou tromboembólica e cardíaca. Temos dúvidas se o uso de plasma convalescente aumenta o risco de EAGs clinicamente relevantes (evidência de baixa qualidade).

Notas de tradução: 

Tradução do Cochrane Brazil (Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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