Opções de tratamento para glioblastoma recém-diagnosticado em idosos

Qual é a questão?
O glioblastoma é um tipo fatal de tumor cerebral. O tratamento padrão do glioblastoma recém-diagnosticado é fazer uma operação para remover o máximo de tumor possível e depois fazer quimioterapia (com um medicamento anti-cancerígeno chamado temozolomida, ou TMZ) e radioterapia. A quimioterapia com TMZ é normalmente administrada ao mesmo tempo que a radioterapia (quimioterapia concomitante), e também por cerca de seis meses após a radioterapia (quimioterapia adjuvante). Esse tipo de tratamento combinado é chamado de quimioradioterapia (CRT). Porém, a CRT pode causar efeitos colaterais graves e nem todas as pessoas, especialmente as mais velhas, têm condições de fazer esse tipo de tratamento. Nesta revisão, avaliamos a evidência sobre diferentes tratamentos para idosos com glioblastoma recém-diagnosticado, para descobrir quais tratamentos podem ser benéficos.

Como conduzimos a revisão
Buscamos estudos que comparassem diferentes tratamentos em idosos com glioblastoma recém-diagnosticado e também estudos sobre custo-efetividade. Definimos "idosos" como pessoas com pelo menos 70 anos. Porém, também incluímos dados de pacientes com 65 ou mais anos se os estudos não apresentavam resultados para as pessoas com 70 ou mais anos. Usamos os métodos habituais da Cochrane para avaliar estudos e coletar dados. Comparamos os diversos tratamentos em uma metanálise em rede (NMA). Isso permitiu classificar as diferentes opções de tratamento.

O que encontramos
Encontramos 12 estudos avaliando diferentes tipos de tratamento incluindo radioterapia, quimioterapia, cuidados de suporte (paliativos), combinações de tratamentos, e um dispositivo médico que é usado na cabeça e emite um campo elétrico (conhecido como campo de tratamento de tumor). A maioria dos participantes incluídos nos estudos não tinha deficiências graves. Na metanálise em rede, comparamos os efeitos de sete tratamentos sobre a sobrevida global dos pacientes. Todos os tratamentos testados na metanálise em rede foram claramente superiores aos cuidados paliativos para aumentar a sobrevida dos participantes. A única exceção foi o tratamento com bevacizumabe (BEV) combinado com radioterapia. A evidência mais forte que encontramos mostrou que a CRT leva a uma sobrevida maior do que a radioterapia de curta duração isolada. Porém, também encontramos evidência mais fraca que sugere que a CRT também prolonga a sobrevida em comparação com a TMZ isolada. Quando classificamos os tratamentos de acordo com a sua efetividade para prolongar a sobrevida, a CRT ficou na frente da TMZ, radioterapia, e do cuidado paliativo isolado. O cuidado paliativo isolado foi ficou em último lugar nessa lista de tratamentos.

Não incluímos na metanálise em rede um estudo que tratou os participantes com o dispositivo que emite campos de tratamento porque ele foi realizado em pacientes idosos com melhor estado físico e que já haviam recebido parte de sua CRT. Os achados desse estudo sugerem que a adição dos campos de tratamento de tumor após radioterapia provavelmente melhora a sobrevida de pacientes em melhor estado físico.

No que diz respeito à qualidade de vida, a evidência sugere que os impactos da TMZ e da radioterapia isolada provavelmente não são muito diferentes, exceto por um maior desconforto por déficits de comunicação com a radioterapia. A evidência quanto à qualidade de vida foi difícil de interpretar para os outros tratamentos devido às altas taxas de abandono dos participantes dos estudos. Isso é esperado, já que as pessoas com glioblastoma não vivem muito tempo e podem não ter vontade de preencher questionários quando não se sentem bem.

Existe evidência de alta qualidade que a CRT, comparada com a radioterapia isolada, retarda a progressão da doença. Também existe evidência que a adição de BEV à radioterapia de curta duração provavelmente retarda a progressão da doença, mas pode não melhorar a sobrevida geral. O tratamento com TMZ e BEV é mais tóxico para as células sanguíneas do que a radioterapia e está associado a um maior risco de formar coágulos e obstruções nos vasos sanguíneos (tromboembolismo).

Nossas conclusões
Para idosos com glioblastoma e um estado físico razoável, a evidência sugere que a CRT prolonga a sobrevida em comparação com radioterapia ou TMZ isolados, e que qualquer uma destas três opções de tratamento pode prolongar a sobrevida em comparação com o cuidado paliativo isolado. Os eventos adversos graves que afetam os componentes do sangue são mais comuns nas pessoas tratadas com os remédios anti-cancerígenos TMZ e BEV. Não há evidência suficiente sobre o BEV para apoiar seu uso em idosos com glioblastoma que não estiverem participando de pesquisas científicas. É necessário mais evidências sobre como os diferentes tratamentos afetam a qualidade de vida dos pacientes e os custos de saúde. É pouco provável que a idade por si só seja o melhor determinante de qual seria o tratamento ideal para idosos com glioblastoma.

Conclusão dos autores: 

Para idosos com glioblastoma que estão sob autocuidado, a evidência sugere que a CRT prolonga a sobrevida, comparada à RT, e pode prolongar a sobrevida global comparada à TMZ isolada. Os tratamentos com RT versus TMZ fazem pouca diferença na qualidade de vida em geral. Os tratamentos com os anti-cancerígenos sistêmicos TMZ e BEV aumentam o risco de eventos hematológicos e tromboembólicos graves e a CRT está provavelmente associada a um risco maior desses eventos. Baseado na evidência atualmente disponível, não se justifica o uso do BEV para pacientes idosos que não façam parte de ensaios clínicos. Embora o novo dispositivo TTF pareça promissor, são necessários estudos para avaliar sua tolerabilidade e seus efeitos na qualidade de vida de pacientes idosos. É necessário mais estudos sobre a qualidade de vida e os aspectos econômicos da CRT versus TMZ e RT. É necessário mais estudos de alta qualidade de avaliação econômica que incluam mais desfechos e análises de custos diretos e indiretos.

Leia o resumo na íntegra...
Introdução: 

O glioblastoma é um tipo fatal de tumor cerebral. O tratamento padrão é retirar o máximo do tumor cirurgicamente e oferecer quimioradioterapia, quando possível. A idade é um fator importante a se considerar, uma vez que a idade mais avançada está associada a menor sobrevida e maior risco de toxicidade relacionada ao tratamento.

Objetivos: 

Avaliar as abordagens terapêuticas mais efetivas e melhor toleradas por idosos com glioblastoma recém-diagnosticado. Fazer uma síntese da evidência atual sobre o uso adicional de recursos e utilidades, bem como os custos e o custo-benefício, associados a essas abordagens.

Métodos de busca: 

Fizemos buscas nos seguintes bancos de dados: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE e Embase até 3 de abril de 2019, e no NHS Economic Evaluation Database (EED) até o encerramento do banco de dados. Fizemos buscas manuais em plataformas de registros de ensaios clínicos e de alguns anais de conferências de sociedades de neuro-oncologia dos últimos cinco anos.

Critério de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECR) de tratamentos para glioblastoma em idosos. Definimos “idosos” como pessoas com pelo menos 70 anos. Porém, também incluímos estudos que definiram “idoso” como pessoas com 65 anos ou mais.

Coleta dos dados e análises: 

Usamos os métodos padrão da Cochrane para a seleção dos estudos e extração dos dados. Quando havia dados suficientes, comparamos as opções de tratamento em uma metanálise em rede usando o software Stata (versão 15.1). Para desfechos com dados insuficientes para metanálise em rede, fizemos metanálises em pares no RevMan. Usamos a abordagem GRADE para classificar a qualidade da evidência.

Principais resultados: 

Incluímos 12 ECRs envolvendo aproximadamente 1818 participantes. Seis estudos envolviam apenas idosos (com 65 anos ou mais, ou 70 anos ou mais) com glioblastoma recém-diagnosticado. Os outros seis apresentavam dados de subgrupos de idosos entre os participantes com outras faixas etárias. A maioria dos participantes era capaz de se cuidar sozinha. Os estudos tinham problemas de qualidade devido à falta de mascaramento dos avaliadores dos desfechos e viés de atrito. A metanálise em rede só foi possível para a sobrevida global. Fizemos metanálises em pares ou apresentamos resumos narrativos para os outros desfechos.

Sete estudos entraram na metanálise em rede para sobrevida global. Esses estudos testaram cuidados paliativos isolados (um braço de estudo); radioterapia hipofracionada (RT40; quatro braços de estudo); radioterapia padrão (RT60; cinco braços de estudo); temozolomida (TMZ; três braços de estudo); quimioradioterapia (CRT; três braços de estudo); bevacizumabe mais quimioradioterapia (BEV_CRT; um braço de estudo); e bevacizumabe mais radioterapia (BEV_RT). A metanálise em rede indica que todos os tratamentos, exceto o BEV_RT, aumentam o tempo de sobrevida, quando comparado com cuidado paliativo isolado.

Sobrevida global

Existe evidência de alta qualidade que a CRT prolonga a sobrevida global em comparação com RT40 (Hazard Ratio (HR) 0,67, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,56 a 0,80). Existe evidência de baixa qualidade que a CRT pode prolongar a sobrevida global em comparação com a TMZ (TMZ versus CRT: HR 1,42, IC 95% 1,01 a 1,98). Existe também evidência de baixa qualidade que adicionar BEV à CRT pode fazer pouca ou nenhuma diferença (BEV_CRT versus CRT: HR 0,83, IC 95% 0,48 a 1,44). Devido à falta de dados, não foi possível comparar os efeitos da CRT com diferentes regimes de fracionamento de radioterapia (60 Gy/30 frações e 40 Gy/15 frações). Quando os tratamentos foram classificados de acordo com os seus efeitos na sobrevida global, a CRT foi superior à TMZ, RT e cuidado paliativo isolado, que foi o tratamento com a pior classificação. O tratamento BEV mais RT foi o único que não mostrou benefício claro sobre cuidado paliativo isolado para aumento da sobrevida global.

Não pudemos incluir na NMS um estudo que comparou campos de tratamento de tumor (TTF) mais quimioterapia adjuvante (TTF_AC) versus quimioterapia adjuvante isolada porque os participantes foram randomizados após (e não antes) o tratamento com quimioradioterapia concomitante. Os resultados do estudo sugerem que a intervenção provavelmente melhora a sobrevida global nessa população específica.

Não conseguimos fazer metanálise em rede para outros desfechos devido à falta de dados. Fizemos metanálises em pares para os desfechos apresentados a seguir.

Qualidade de vida

Existe evidência narrativa de qualidade moderada que, em geral, parece haver pouca diferença na qualidade de vida das pessoas tratadas com TMZ versus RT, exceto pelo desconforto oriundo dos déficits de comunicação, que são mais frequentes com RT (1 estudo, 306 participantes, P = 0,002). Há poucos dados sobre qualidade de vida para as outras comparações. Isso se deve, em parte, às altas taxas de abandono. A qualidade da evidência foi baixa ou muito baixa.

Sobrevida livre de progressão

Existe evidência de alta qualidade que a CRT aumenta o tempo até a progressão da doença comparada à RT40 (HR 0,50, IC 95% 0,41 a 0,61. Existe evidência de qualidade moderada que a RT60 provavelmente aumenta o tempo até a progressão da doença comparada a cuidado paliativo isolado (HR 0,28, IC 95% 0,17 a 0,46), e que BEV_RT provavelmente aumenta o tempo até a progressão da doença comparado com RT40 isolada (HR 0,46, IC 95% 0,27 a 0,78). A qualidade da evidência para outras comparações de tratamento foi baixa ou muito baixa.

Eventos adversos graves

Existe evidência de qualidade moderada que a TMZ provavelmente aumenta o risco de eventos tromboembólicos de grau 3+ comparada à RT60 (risco relativo (RR) 2,74, IC 95% 1,26 a 5,94; 373 participantes; 1 estudo) e também o risco de linfopenia, trombocitopenia e neutropenia grau 3+. Existe evidência de qualidade moderada que a CRT provavelmente aumenta o risco de leucopenia, trombocitopenia e neutropenia grau 3+, comparada à RT hipofracionada isolada. Adicionar BEV à CRT provavelmente aumenta o risco de tromboembolismo (RR 16,63, IC 95% 1,00 a 275,42; evidência de qualidade moderada).

Evidência sobre aspectos econômicos

Há pouca evidência sobre os aspectos econômicos do tratamento do glioblastoma recém-diagnosticado em idosos. Encontramos apenas uma avaliação econômica de dois regimes de radioterapia de curta duração (25 Gy versus 40 Gy) e os achados desse estudo foram considerados pouco confiáveis.

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Afiliado Paraíba, Cochrane Brasil (Renan Furtado de Almeida Mendes e David Cesarino de Sousa). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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