Opciones terapéuticas para el glioblastoma de diagnóstico reciente en pacientes mayores

¿Cuál es el problema?
El glioblastoma es un tipo de tumor cerebral mortal. El tratamiento estándar del glioblastoma de diagnóstico reciente consiste en extirpar la mayor cantidad posible de tumor mediante una cirugía, y luego administrar quimioterapia (un medicamento anticanceroso llamado temozolomida [TMZ]) y radioterapia. La TMZ se suele administrar al mismo tiempo que la radioterapia (quimioterapia concomitante), y también durante unos seis meses después de la radioterapia (quimioterapia adyuvante). Estos tratamientos juntos pueden ser denominados quimiorradioterapia (QRT). Sin embargo, no todos los pacientes, en particular los ancianos, están en buen estado físico para recibir QRT, lo cual puede tener efectos secundarios graves. En esta revisión se evaluó la evidencia sobre los diferentes tratamientos que se han examinado en pacientes mayores con glioblastoma de diagnóstico reciente, para determinar qué tratamientos pueden ayudar.

Cómo se realizó la revisión
Se buscaron ensayos que comparaban diferentes tratamientos en pacientes de edad muy avanzada con glioblastoma de diagnóstico reciente y también estudios sobre la coste-efectividad. Se definió a «los ancianos» como pacientes de 70+ años de edad, pero también se incluyeron datos de pacientes de 65+ años de edad cuando los estudios no proporcionaban resultados para el grupo de 70+ años de edad. Se utilizaron los métodos Cochrane estándar para evaluar los estudios y recopilar datos. Se compararon los tratamientos en un meta-análisis en red (MAR), que permitió clasificar las diferentes opciones de tratamiento.

Datos encontrados
Se encontraron 12 estudios que evaluaban diferentes opciones, entre ellas la radioterapia, la quimioterapia, la atención de apoyo (cuidados paliativos), las combinaciones de tratamientos y un dispositivo médico que se lleva en la cabeza y emite un campo eléctrico (conocido como campos de tratamiento de tumores). La mayoría de los pacientes incluidos en estos estudios no presentaba discapacidades graves. En el MAR, se compararon los efectos de siete tratamientos en la supervivencia general de los pacientes. Todos los tratamientos evaluados en el MAR, excepto uno, en el que se combinó un agente llamado bevacizumab (BEV) con radioterapia, prolongaron claramente la supervivencia en comparación con la atención de apoyo solamente. La evidencia más sólida que se encontró mostró que la QRT da lugar a un tiempo de supervivencia más largo que la radioterapia de corta duración solamente; pero hay evidencia más débil que sugirió que la QRT también prolonga la supervivencia en comparación con la TMZ solamente. Cuando se clasificaron todos los tratamientos según su efectividad para prolongar el tiempo de supervivencia, la QRT presentó una clasificación más alta que la TMZ, la RT y la atención de apoyo solamente, con esta última en último lugar.

No se pudo incluir en el MAR un estudio de los campos de tratamiento de tumores debido a que se realizó entre pacientes ancianos en buen estado físico que ya habían recibido parte de la QRT. La evidencia de este estudio sugirió que el agregado de campos de tratamiento de tumores después de la radioterapia probablemente mejora la supervivencia en este grupo de pacientes en mejor estado físico.

Con respecto a la calidad de vida, la evidencia indicó que el impacto de los tratamientos con TMZ y radioterapia solamente probablemente no es muy diferente, salvo por las mayores molestias derivadas de los déficits de comunicación con la radioterapia. La evidencia en cuanto a la calidad de vida fue difícil de interpretar para otras opciones de tratamiento debido a que tendió a estar limitada por las tasas altas de abandono, ya que los pacientes con glioblastoma no viven mucho tiempo y pueden no tener ganas de rellenar cuestionarios cuando se sienten mal.

Con respecto a otros resultados, la evidencia de certeza alta demostró que la QRT retarda la progresión de la enfermedad en comparación con la radioterapia solamente. La evidencia también sugirió que el agregado de BEV a la radioterapia de corta duración probablemente retarda la progresión de la enfermedad, pero puede no mejorar la supervivencia general. La TMZ y el BEV son más tóxicos para las células sanguíneas que la radioterapia y se asocian con un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y bloqueos de los vasos sanguíneos (tromboembolismo).

Conclusiones
En el caso de los pacientes ancianos con glioblastoma que se encuentran en buen estado físico, la evidencia sugiere que la QRT prolonga la supervivencia en comparación con la radioterapia o la TMZ solamente, y que cualquiera de estas tres opciones de tratamiento puede prolongar la supervivencia en comparación con la atención de apoyo solamente. Los eventos adversos graves que afectan los componentes de la sangre son más comunes con los medicamentos contra el cáncer, TMZ y BEV. No hay evidencia suficiente sobre el BEV para apoyar su uso en pacientes ancianos con glioblastoma fuera del ámbito de la investigación. Se necesita más evidencia sobre la forma en que los diferentes tratamientos afectan la calidad de vida y los costes sanitarios. Es poco probable que la edad por sí sola sea el mejor determinante para el tratamiento óptimo de los pacientes mayores con glioblastoma.

Conclusiones de los autores: 

Para los ancianos con glioblastoma que se cuidan a sí mismos, la evidencia sugiere que la QRT prolonga la supervivencia en comparación con la RT y puede prolongar la supervivencia general en comparación con la TMZ sola. Para los que son sometidos al tratamiento con RT o TMZ, probablemente hay poca diferencia en la CdV general. Los tratamientos anticancerosos sistémicos con TMZ y BEV conllevan un riesgo mayor de eventos hematológicos y tromboembólicos graves y la QRT probablemente está asociada con un riesgo mayor de estos eventos. La evidencia actual no justifica el uso de BEV en pacientes ancianos fuera del ámbito de los ensayos clínicos. Aunque el nuevo dispositivo de CTT parece prometedor, se necesita evidencia sobre la CdV y la tolerabilidad en una población de edad muy avanzada. Se necesitan evaluaciones de la CdV y económicas relacionadas con la QRT frente a la TMZ y la RT. Se necesitan más evaluaciones económicas de alta calidad, en las que se debería incluir un alcance más amplio de los costes (tanto directos como indirectos) y los resultados.

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Antecedentes: 

Un glioblastoma es un tipo de tumor cerebral mortal para el que el estándar de atención es la resección quirúrgica máxima seguida de quimiorradioterapia, siempre que sea posible. La edad es un tema importante que debe considerarse en esta enfermedad, ya que la edad avanzada se asocia con una supervivencia más corta y un riesgo mayor de toxicidad relacionada con el tratamiento.

Objetivos: 

Determinar los enfoques más efectivos y mejor tolerados para el tratamiento de los pacientes ancianos con diagnóstico reciente de glioblastoma. Resumir la evidencia actual sobre el uso gradual de recursos, las utilidades, los costes y la coste-efectividad asociados con estos enfoques.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas, incluido el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE y Embase hasta el 3 de abril 2019; y en la NHS Economic Evaluation Database (EED) hasta el cierre de la base de datos. Se buscó de forma manual en los registros de ensayos clínicos y se seleccionaron las actas de conferencias de la Sociedad de Neuro-Oncología de los últimos cinco años.

Criterios de selección: 

Ensayos aleatorizados (ECA) de tratamientos para el glioblastoma en pacientes ancianos. Se definió «ancianos» como pacientes de 70+ años de edad, pero se incluyeron estudios que definían a los «ancianos» como pacientes de 65+ años, si así se informaba.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizaron los métodos Cochrane estándar para la selección de estudios y la extracción de datos. Cuando se disponía de datos suficientes, se compararon las opciones de tratamiento en un meta-análisis en red (MAR) utilizando el programa informático Stata (versión 15.1). Para los resultados con datos insuficientes para el MAR, se realizó un meta-análisis por pares en RevMan. Se utilizaron los criterios GRADE para calificar la evidencia.

Resultados principales: 

Se incluyeron 12 ECA con aproximadamente 1818 participantes. Seis se realizaron exclusivamente entre pacientes ancianos (definidos como de 65 años de edad o más o de 70 años de edad o más) con glioblastoma de diagnóstico reciente, los otros seis comunicaron datos de un subgrupo de pacientes ancianos entre participantes con un rango de edad más amplio. La mayoría de los participantes eran capaces de cuidarse a sí mismos. La calidad de los estudios comúnmente se vio socavada por la falta de cegamiento del evaluador de resultados y la y deserción. El MAR solo fue posible para la supervivencia general; otros análisis fueron meta-análisis por pares o síntesis narrativas.

Siete ensayos contribuyeron al MAR para la supervivencia general, con intervenciones que incluyeron solo atención de apoyo (un brazo del ensayo); radioterapia hipofraccionada (RT40; cuatro brazos del ensayo); radioterapia estándar (RT60; cinco brazos del ensayo); temozolomida (TMZ; tres brazos del ensayo); quimiorradioterapia (QRT; tres brazos del ensayo); bevacizumab con quimiorradioterapia (BEV_QRT; un brazo del ensayo); y bevacizumab con radioterapia (BEV_RT). En comparación con la atención de apoyo solamente, la evidencia del MAR sugirió que todos los tratamientos, aparte del BEV_RT, prolongaron la supervivencia hasta cierto punto.

Supervivencia general

La evidencia de certeza alta muestra que la QRT prolonga la supervivencia general (SG) en comparación con la RT40 (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,67; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,56 a 0,80) y la evidencia de certeza baja sugiere que la QRT puede prolongar la supervivencia general en comparación con la TMZ (TMZ versus QRT: CRI 1,42; IC del 95%: 1,01 a 1,98). La evidencia de certeza baja también sugiere que el agregado de BEV a la QRT puede lograr poca o ninguna diferencia (BEV_QRT versus QRT: CRI 0,83; IC del 95%: 0,48 a 1,44). No fue posible comparar los efectos de la QRT sobre la supervivencia con diferentes programas de fraccionamiento de la radioterapia (60 Gy/30 fracciones y 40 Gy/15 fracciones) debido a la falta de datos. Cuando los tratamientos se clasificaron según sus efectos sobre la SG, la QRT tuvo una clasificación más alta que la TMZ, la RT y la atención de apoyo solamente, con esta última clasificada en último lugar. El BEV más RT fue el único tratamiento para el que no hubo un beneficio claro en la SG sobre la atención de apoyo solamente.

Un ensayo que comparó los campos de tratamiento de tumores (CTT) más quimioterapia adyuvante (CTT_QA) con quimioterapia adyuvante sola no pudo ser incluido en el MAR ya que los participantes fueron asignados al azar después de recibir quimiorradioterapia concomitante, no antes. Los hallazgos del ensayo sugieren que la intervención probablemente mejora la supervivencia general en esta población de pacientes seleccionados.

No se pudo realizar el MAR para otros resultados debido a la insuficiencia de datos. Se realizaron análisis por pares para lo siguiente.

Calidad de vida

La evidencia narrativa de certeza moderada sugiere que, en general, puede haber poca diferencia en la CdV entre la TMZ y la RT, excepto por la incomodidad causada por los déficits de comunicación, que probablemente son más comunes con la RT (1 estudio, 306 participantes, P = 0,002). Los datos sobre la CdV para otras comparaciones fueron escasos, en parte debido a las tasas altas de abandono, y la certeza de la evidencia tendió a ser baja o muy baja.

Supervivencia sin evolución

La evidencia de certeza alta muestra que la QRT aumenta el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con la RT40 (CRI 0,50; IC del 95%: 0,41 a 0,61); la evidencia de certeza moderada sugiere que la RT60 probablemente aumenta el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con la atención de apoyo solamente (CRI 0,28; IC del 95%: 0,17 a 0,46), y que el BEV_RT probablemente aumenta el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con la RT40 solamente (CRI 0,46; IC del 95%: 0,27 a 0,78). La evidencia de otras comparaciones de tratamientos fue de certeza baja o muy baja.

Eventos adversos graves

La evidencia de certeza moderada sugiere que la TMZ probablemente aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos de grado 3+ en comparación con la RT60 (riesgos relativos [RR] 2,74; IC del 95%: 1,26 a 5,94; participantes = 373; estudios = 1) y también el riesgo de neutropenia, linfopenia y trombocitopenia de grado 3+. La evidencia de certeza moderada también sugiere que la QRT probablemente aumenta el riesgo de neutropenia, leucopenia y trombocitopenia de grado 3+ en comparación con la RT hipofraccionada sola. El agregado de BEV a la QRT probablemente aumenta el riesgo de tromboembolismo (RR 16,63; IC del 95%: 1,00 a 275,42; evidencia de certeza moderada).

Evidencia económica

Hay una escasez de evidencia económica en relación con el tratamiento del glioblastoma de diagnóstico reciente en los ancianos. Solo se identificó una evaluación económica de un régimen de radioterapia de dos ciclos cortos (25 Gy frente a 40 Gy) y sus hallazgos se consideraron poco fiables.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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