Pergunta da revisão
O atalureno (e compostos similares direcionados especificamente para mutações de classe I na fibrose cística (FC)) pode melhorar a qualidade de vida e a função pulmonar de pessoas com FC sem causar efeitos adversos?
Mensagens-chave
O que é FC?
Em pessoas com FC, o gene que codifica uma proteína chamada de Regulador de Condutância Transmembrana de Fibrose Cística (CFTR) é defeituoso. Isso afeta especialmente as vias aéreas, fazendo com que a superfície das vias aéreas seque e dificulte a limpeza do muco espesso. Isso leva à infecção progressiva e danifica os pulmões, encurtando a expectativa de vida.
Como a atalureno irá tratar a FC?
Em pessoas com certas mutações genéticas de FC onde as instruções genéticas para produzir a proteína CFTR são interrompidas (conhecidas como códon de terminação prematuro ou mutações de classe I), o atalureno (e medicamentos similares) podem ser capazes de pular a quebra na sequência do gene defeituoso e permitem que o corpo produza uma versão corrigida da proteína CFTR. Ao corrigir a proteína, a superfície das vias aéreas deve permanecer hidratada, permitindo que as pessoas com FC limpem melhor seu muco e assim desenvolvam menos infecções pulmonares.
O que queríamos saber?
Queríamos saber se o atalureno pode melhorar a qualidade de vida e a função pulmonar das pessoas com FC, e se pode fazê-lo sem quaisquer efeitos colaterais. Também queríamos medir os efeitos sobre as infecções pulmonares (necessidade de visitas hospitalares ou antibióticos adicionais), sobrevida, estado nutricional (peso, índice de massa corporal e altura) e se o tratamento era econômico.
O que nós fizemos?
Procuramos estudos que comparassem diretamente drogas como atalureno com placebo (tratamento que não contém um medicamento ativo) ou com um tratamento diferente para essas mutações genéticas específicas em qualquer pessoa com FC.
O que nós encontramos?
Encontramos duas experiências incluindo 517 pessoas (homens e mulheres entre 6 e 53 anos de idade) comparando atalureno a um placebo. Os estudos duraram 48 semanas e todos os participantes tinham pelo menos um gene com uma mutação de classe I.
Resultados principais
Nas pessoas que tomaram atalureno, não houve melhora nos desfechos clínicos, como qualidade de vida, função pulmonar, exacerbações (surto da doença), níveis de cloreto (sal) no suor ou peso em comparação com pessoas que tomaram placebo. Os estudos descobriram que os danos nos rins eram mais comuns em pessoas que tomavam atalureno.
O estudo anterior analisou seus resultados de uma forma não planejada originalmente para ver se os efeitos do atalureno e do placebo eram diferentes em pessoas que usavam tobramicina inalatória (um antibiótico) a longo prazo em comparação com pessoas que não tomavam o antibiótico inalado. Em pessoas que tomaram atalureno, mas não usaram tobramicina inalatória, a função pulmonar diminuiu em um ritmo mais lento e houve menos exacerbações do que em pessoas no grupo placebo que também não usaram tobramicina inalatória. O estudo posterior recrutou especificamente pessoas que não tomavam tobramicina para ver se este era realmente um efeito do antibiótico, mas os investigadores não encontraram nenhuma diferença entre os grupos atalureno e placebo para mudanças na função pulmonar ou exacerbações. Isto sugere que os resultados anteriores ocorreram por acaso.
Não houve mortes e não encontramos diferenças entre atalureno e placebo em efeitos colaterais ou estado nutricional. Nenhum dos estudos relatou hospitalizações, cursos extras de antibióticos ou custo-efetividade.
Não encontramos evidências de alta qualidade suficientes para determinar o efeito do atalureno no tratamento da FC. Recomendamos que estudos futuros sejam desenhados e relatados com clareza para que seus resultados possam ser incluídos em uma revisão sistemática.
Quais são as limitações das evidências?
Estamos moderadamente confiantes em nossas descobertas, mas há alguma incerteza devido à ampla variação dos resultados entre os participantes. Estamos convencidos de que todos os participantes tiveram a mesma chance de estar em qualquer um dos grupos (atalureno ou placebo) e que ninguém conseguiu descobrir em qual grupo a próxima pessoa seria colocada (para que pessoas mais saudáveis não recebessem o tratamento e fizessem o resultados parecem melhores). Acreditamos que os médicos que conduziam os testes e os participantes dos testes não sabiam qual tratamento cada pessoa estava recebendo. Temos algumas preocupações sobre a ênfase que os investigadores de um estudo colocaram nos resultados de uma comparação que não haviam planejado (o uso de tobramicina inalatória de longo prazo). Infelizmente, esse estudo não relatou todos os seus resultados com clareza. Às vezes, os resultados foram relatados de forma que não poderiam ser usados nesta revisão e, às vezes, a informação não foi relatada. Isto afetou nossa confiança nos resultados gerais.
Fontes de financiamento dos estudos
Ambos os estudos foram patrocinados pela PTC Therapeutics Incorporated, que fabrica o atalureno. A Cystic Fibrosis Foundation, o US Food and Drug Administration's Office of Orphan Products Development e o US National Institutes of Health, também apoiaram os estudos.
Até que ponto estas evidências estão atualizadas?
Estas evidências estão atualizadas até 4 de Outubro de 2022.
Atualmente, não há evidências suficientes para determinar o efeito do atalureno como terapia para pessoas com FC com mutações de classe I. Um estudo relatou resultados favoráveis para o atalureno em uma análise post hoc de subgrupos de participantes que não receberam aminoglicosídeos inalatórios crônicos, mas estes não foram reproduzidos no estudo posterior, sugerindo que os resultados anteriores podem ter ocorrido por acaso. Ensaios futuros devem avaliar cuidadosamente eventos adversos, principalmente insuficiência renal, e considerar a possibilidade de interações medicamentosas Os estudos cruzados devem ser evitados, dado o potencial do tratamento para alterar a história natural da FC.
A fibrose cística (FC) é uma doença genética comum, que reduz a expectativa de vida, em populações de ascendência do norte da Europa, causada pela mutação de um único gene que codifica a produção da proteína que regula o transporte transmembrana da fibrose cística (CFTR). Esta proteína coordena o transporte de sal (e bicarbonato) através das superfícies celulares, e a mutação afeta principalmente as vias aéreas. Nos pulmões de pessoas com FC, a proteína defeituosa compromete a depuração mucociliar e torna as vias aéreas propensas a infecções crônicas e inflamações, danificando a estrutura das vias aéreas e, por fim, levando à insuficiência respiratória. Além disso, anormalidades na proteína CFTR truncada levam a outras complicações sistêmicas, incluindo desnutrição, diabetes e subfertilidade.
Cinco classes de mutação foram descritas, dependendo do impacto da mutação no processamento da proteína CFTR na célula. Nas mutações de classe I, os códons de terminação prematura impedem a produção de qualquer proteína funcional, resultando em FC grave. As terapias direcionadas às mutações de classe I visam permitir que a maquinaria celular normal leia a mutação, restaurando potencialmente a produção da proteína CFTR. Isso poderia, por sua vez, normalizar o transporte de sal nas células e diminuir a infecção crônica e a inflamação que caracterizam a doença pulmonar em pessoas com FC.
Esta é uma atualização de uma revisão publicada anteriormente.
Avaliar os benefícios e malefícios do atalureno e compostos similares em desfechos clinicamente importantes em pessoas com FC portadoras de mutações de classe I (códon de terminação prematuro).
Fizemos buscas nas seguintes bases de dados: Cochrane Cystic Fibrosis Trials Register, que é compilado a partir de buscas eletrônicas em bases de dados e da busca manual de periódicos e livros de resumos de conferências. Também fizemos buscas em listas de referências de artigos relevantes. A última busca na Cochrane Cystic Fibrosis Trials Register foi realizada em 7 de Março de 2022.
Buscamos os registros de ensaios clínicos mantidos pela European Medicines Agency, US National Institutes of Health e World Health Organization . A última busca dos registros de ensaios clínicos foi realizada em 4 de Outubro de 2022.
Ensaios clínicos randomizados (ECRs) de desenho paralelo comparando atalureno e compostos similares (terapias específicas para mutações classe I) com placebo em pessoas com CF que têm pelo menos uma mutação classe I.
Para os estudos incluídos, os autores da revisão extraíram dados de forma independente, avaliaram o risco de viés e avaliaram a certeza da evidência usando o GRADE; autores dos estudos foram contatados para dados adicionais.
Nossas buscas identificaram 56 referências a 20 estudos; destes, 18 estudos foram excluídos. Ambos os ECRs incluídos compararam atalureno e placebo durante 48 semanas em 517 participantes (homens e mulheres; faixa etária de seis a 53 anos) com FC que tiveram pelo menos uma mutação nonsense (um tipo de mutação de classe I).
A certeza da evidência e a avaliação do risco de viés para os estudos foram moderados em geral. A geração da sequência de randomização, o sigilo de alocação e o cegamento dos participantes dos estudos foram bem documentadas; o cegamento dos participantes foi menos clara. Alguns dados dos participantes foram excluídos da análise de um estudo que também tinha um alto risco de viés para o relato seletivo dos desfechos. A PTC Therapeutics Incorporated patrocinou ambos os estudos com o apoio financeiro da Cystic Fibrosis Foundation, do US Food and Drug Administration's Office of Orphan Products Development e dos National Institutes of Health.
Os estudos não relataram diferenças entre os grupos de tratamento em termos de qualidade de vida e nenhuma melhora nas medidas da função respiratória. Atalureno foi associado a uma taxa maior de episódios de insuficiência renal (risco relativo (RR) 12,81, intervalo de confiança (IC) 95% 2,46 a 66,65; P = 0,002; I 2 = 0%; 2 estudos, 517 participantes). Os estudos não relataram nenhum efeito do tratamento com atalureno para os desfechos secundários da revisão de exacerbação pulmonar, escore de tomografia computadorizada, peso, índice de massa corporal e cloreto no suor. Nenhuma morte foi relatada nos estudos.
O estudo anterior realizou uma análise post hoc de subgrupos de participantes que não receberam tobramicina inalatória crônica concomitante (n = 146). Esta análise demonstrou resultados favoráveis para atalureno (n = 72) para a variação relativa do volume expiratório forçado (VEF) em um segundo (VEF 1 ) por cento (%) previsto e taxa de exacerbação pulmonar. O estudo posterior teve como objetivo avaliar prospectivamente a eficácia do atalureno em participantes que não receberam aminoglicosídeos inalatórios concomitantemente e não encontrou diferença entre o atalureno e o placebo no VEF 1 % previsto e na taxa de exacerbação pulmonar
Tradução do Cochrane Brazil (Juliana Machado Rugolo e Mayara Rodrigues). Contato: tradutores.cochrane.br@gmail.com