Mensagens‐chave
• FOLFIRINOX e gencitabina mais um taxano prolongam a vida de pessoas com câncer de pâncreas avançado em comparação com a gencitabina sozinha.
• Nossas descobertas sugerem que a quimioterapia combinada à base de fluoropirimidina prolonga a vida de pessoas com câncer de pâncreas avançado em comparação à gencitabina mais um taxano.
O que é câncer de pâncreas?
O câncer de pâncreas é um câncer altamente agressivo, geralmente diagnosticado em estágios avançados, quando não é possível realizar cirurgia. Os sintomas geralmente estão ausentes nos estágios iniciais, mas nos estágios avançados podem incluir dor abdominal, perda de peso, náusea, anorexia e pele e olhos amarelados. Quando diagnosticado em estágio avançado, os tratamentos podem incluir quimioterapia (medicamentos que matam células cancerígenas ou retardam seu crescimento), radioterapia (tratamento com raios X) ou outros medicamentos. Esses tratamentos visam controlar os sintomas relacionados ao câncer e prolongar a vida das pessoas, mas não são curativos. Mais pessoas estão sendo diagnosticadas com câncer de pâncreas no mundo todo e, portanto, esta revisão é importante para entender a melhor maneira de tratar o câncer de pâncreas avançado.
O que queríamos descobrir?
Esta revisão teve como objetivo descobrir quais tratamentos eram mais eficazes para câncer de pâncreas avançado e incurável. Queríamos também identificar os efeitos colaterais desses tratamentos.
O que nós fizemos?
Buscamos todos os estudos em pessoas com câncer de pâncreas que era (1) localmente avançado, onde o câncer se espalhou do pâncreas para os tecidos próximos; ou (2) metastático, onde o câncer se espalhou para outras partes do corpo. Coletamos dados sobre o tempo de sobrevida global das pessoas (tempo até a morte por qualquer causa), efeitos colaterais e qualidade de vida. Comparamos e resumimos os resultados dos estudos. Além disso, classificamos a certeza da evidência (grau de certeza nas evidências) com base em fatores como o número de participantes e a qualidade dos métodos usados nos estudos.
O que nós encontramos?
Incluímos 75 estudos com 11,333 participantes nesta revisão. Eles compararam uma terapia com o melhor tratamento de suporte (apenas controle de sintomas) ou outro tipo de terapia. Apenas um estudo investigou a radioterapia. O restante investigou uma ampla variedade de regimes de quimioterapia (planos de tratamento que especificam a dose, o cronograma e a duração do tratamento). Devido a essa variedade, conseguimos combinar os resultados de vários estudos apenas para algumas comparações.
Principais comparações e resultados-chave
Quatro estudos compararam regimes de quimioterapia – que agora são considerados ultrapassados – aos melhores cuidados de suporte. A quimioterapia provavelmente resulta em pouca ou nenhuma diferença nos tempos de sobrevivência. Temos dúvidas sobre os efeitos colaterais da quimioterapia e o impacto na qualidade de vida das pessoas.
Oito estudos compararam vários regimes de quimioterapia à gencitabina. Comparado à gencitabina, o 5-fluorouracil provavelmente reduz o tempo de sobrevida e tem menos efeitos colaterais. Administrar gencitabina em uma dose fixa provavelmente melhora a sobrevida e aumenta os efeitos colaterais. Comparado à gencitabina, o FOLFIRINOX melhora a sobrevida e a qualidade de vida, mas aumenta os efeitos colaterais.
Vinte e oito estudos compararam regimes de quimioterapia combinada à base de gencitabina com gencitabina sozinha. Comparado com a gencitabina sozinha:
• gencitabina mais platina faz pouca ou nenhuma diferença na sobrevida, pode aumentar os efeitos colaterais e pode piorar a qualidade de vida.
• gencitabina mais fluoropirimidina provavelmente melhora a sobrevida, aumenta os efeitos colaterais e pode melhorar a qualidade de vida.
• A gencitabina mais inibidores da topoisomerase fazem pouca ou nenhuma diferença na sobrevida e na qualidade de vida e aumentam os efeitos colaterais.
• gencitabina mais um taxano melhora o tempo de sobrevida e a qualidade de vida, mas aumenta os efeitos colaterais.
Nove estudos compararam combinações de quimioterapia com gencitabina mais nab-paclitaxel. Em comparação com gencitabina mais nab-paclitaxel, as combinações de quimioterapia à base de fluoropirimidina podem melhorar a sobrevida, causar um conjunto distinto de efeitos colaterais e provavelmente não afetam a qualidade de vida. Em comparação com a administração padrão, formas alternativas de administração de gencitabina mais nab-paclitaxel mostraram pouca ou nenhuma diferença na sobrevida, efeitos colaterais ou qualidade de vida.
Quatro estudos compararam combinações baseadas em fluoropirimidinas com fluoropirimidinas sozinhas. Os regimes combinados têm pouco ou nenhum impacto na sobrevida, efeitos colaterais ou qualidade de vida em comparação com as fluoropirimidinas sozinhas.
Não tínhamos certeza sobre os efeitos da radioterapia no câncer de pâncreas, pois incluímos apenas um estudo de radioterapia de baixa qualidade.
Em resumo, esta revisão mostrou que, na doença avançada, a quimioterapia combinada com FOLFIRINOX (combinação de 5-fluorouracil, leucovorina, irinotecano, oxaliplatina) e gencitabina mais um taxano prolonga a vida de pessoas com câncer de pâncreas avançado em comparação à gencitabina sozinha. Essas combinações aumentam os efeitos colaterais em comparação à administração de apenas uma quimioterapia. Além disso, as evidência sugerem que as quimioterapias combinadas à base de fluoropirimidina prolongam a vida das pessoas em comparação com a gencitabina mais nab-paclitaxel.
Quais são as limitações das evidências?
Estamos confiantes de que, comparados à gencitabina isoladamente, (1) FOLFIRINOX e (2) gencitabina mais um taxano prolongam a vida das pessoas. Estamos moderadamente confiantes de que as quimioterapias combinadas à base de fluoropirimidina aumentam o tempo de sobrevida em comparação à gencitabina mais nab-paclitaxel. As múltiplas combinações diferentes de fluoropirimidinas estudadas nesta comparação reduziram nossa confiança nas evidência. Em geral, outras limitações das evidência incluíam poucos estudos, estudos pequenos ou ambos, para algumas comparações nas quais estávamos interessados.
Quão atual é essa evidência?
As evidências estão atualizadas até março de 2023.
A quimioterapia combinada continua sendo o tratamento padrão para câncer de pâncreas metastático. Tanto o FOLFIRINOX quanto a gencitabina mais um taxano melhoram a sobrevida global em comparação à gencitabina sozinha. Além disso, as evidência sugerem que os regimes de quimioterapia combinada à base de fluoropirimidina melhoram a sobrevida global em comparação com gencitabina mais nab-paclitaxel. Os efeitos da radioterapia eram incertos, pois apenas um estudo de baixa qualidade foi incluído. A seleção da quimioterapia mais apropriada para cada indivíduo ainda não é personalizada, e a estratificação clinicopatológica ainda é difícil de definir. O desenvolvimento de biomarcadores é essencial para auxiliar na racionalização da seleção de tratamento para pacientes.
O câncer de pâncreas (CP) é uma doença letal com poucas opções de tratamento eficazes. Diversas terapias antineoplásicas foram testadas em pacientes com doença localmente avançada e metastática, apresentando resultados variados. Esta revisão reúne todos os dados randomizados disponíveis com o objetivo de subsidiar de forma mais eficaz a tomada de decisões compartilhada entre paciente e médico. Além disso, atualiza a versão anterior da revisão, publicada em 2018.
Avaliar os efeitos da quimioterapia, radioterapia ou da combinação de ambas na sobrevida global, na ocorrência de eventos adversos graves ou com risco de vida e na qualidade de vida de pessoas submetidas à primeira linha de tratamento para câncer de pâncreas avançado.
Buscamos estudos publicados e não publicados nas bases de dados CENTRAL, MEDLINE, Embase e CANCERLIT, e realizamos buscas manuais em várias fontes para estudos adicionais. As últimas datas de busca foram em março e julho de 2023.
Incluímos ensaios clínicos randomizados comparando quimioterapia, radioterapia ou ambas com outra intervenção ou melhor tratamento de suporte. Os participantes deveriam ser diagnosticados com câncer de pâncreas localmente avançado e irresecável ou câncer de pâncreas metastático não passível de tratamento com intenção curativa. Além disso, foi necessária confirmação histológica. Foram necessários ensaios para relatar a sobrevida global.
Seguimos as recomendações metodológicas da Cochrane.
Incluímos 75 estudos com um total de 51 participantes na meta-análise. Dividimos os estudos em sete categorias: qualquer tratamento anticâncer versus melhor tratamento de suporte; vários tipos de quimioterapia versus gencitabina; combinações baseadas em gencitabina versus gencitabina sozinha; várias combinações de quimioterapia versus gencitabina mais nab-paclitaxel; estudos baseados em fluoropirimidina; estudos diversos; e estudos de radioterapia. Em geral, os estudos incluídos apresentaram baixo risco de viés para os domínios geração de sequência aleatória, de detecção, de atrito e viés de relato. Risco pouco claro de viés foi atribuído devido ao sigilo de alocação e alto para desempenho.
Em comparação com os melhores cuidados de suporte, a quimioterapia provavelmente resulta em pouca ou nenhuma diferença na sobrevida global (SG) (hazard ratio (HR)) 1,08, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,88 a 1,33; risco absoluto de morte em 12 meses de 971 por 1.000 versus 962 por 1.000; 4 estudos, 298 participantes; evidência de certeza moderada). Os efeitos adversos da quimioterapia e os impactos na qualidade de vida (QV) foram incertos. Muitos dos regimes de quimioterapia estavam desatualizados.
Oito estudos compararam regimes de quimioterapia não baseados em gencitabina com regimes baseados em gencitabina. Esses resultados mostraram que o 5-fluorouracil (5FU) provavelmente reduz a sobrevida global (HR 1,69, IC 95% 1,26 a 2,27; risco de morte em 12 meses de 914 por 1.000 versus 767 por 1.000; 1 estudo, 126 participantes; certeza da evidência moderada) e eventos adversos de grau 3/4 (QV não relatada). A gencitabina em dose fixa provavelmente melhora a sobrevida global (HR 0,79, IC 95% 0,66 a 0,94; risco de morte em 12 meses de 683 por 1.000 versus 767 por 1.000; 2 estudos, 644 participantes; certeza da evidência moderada) e provavelmente aumenta os eventos adversos de grau 3/4 (QV não relatada). FOLFIRINOX melhora a sobrevida global (HR 0,51, IC 95% 0,43 a 0,60; risco de morte em 12 meses de 524 por 1.000 versus 767 por 1.000; P < 0,001; 2 estudos, 652 participantes; alta certeza) e atrasa a deterioração da qualidade de vida, mas aumenta os eventos adversos de grau 3/4.
Vinte e oito estudos compararam combinações baseadas em gencitabina com regimes baseados em gencitabina. A combinação de gencitabina mais platina pode resultar em pouca ou nenhuma diferença na sobrevida global (HR 0,94, IC 95% 0,81 a 1,08; risco de morte em 12 meses de 745 por 1.000 versus 767 por 1.000; 6 estudos, 1.140 participantes; baixa certeza da evidência), pode aumentar eventos adversos de grau 3/4 e provavelmente piorar a qualidade de vida. Gencitabina mais fluoropirimidina melhora a sobrevida global (HR 0,88, IC 95% 0,81 a 0,95; risco de morte em 12 meses de 722 por 1.000 versus 767 por 1.000; 10 estudos, 2.718 participantes; alta certeza da evidência), provavelmente aumenta eventos adversos de grau 3/4 e provavelmente melhora a qualidade de vida. A associação de gencitabina mais inibidores da topoisomerase resulta em pouca ou nenhuma diferença na sobrevida global (HR 1,01, IC 95% 0,87 a 1,16; risco de morte em 12 meses de 770 por 1.000 versus 767 por 1.000; 3 estudos, 839 participantes; alta certeza), provavelmente aumenta os eventos adversos de grau 3/4 e provavelmente não altera a qualidade de vida. A combinação de gencitabina e taxano resulta em uma grande melhora na sobrevida global (HR 0,71, IC 95% 0,62 a 0,81; risco de morte em 12 meses de 644 por 1.000 versus 767 por 1.000; 2 estudos, 986 participantes; alta certeza) e provavelmente aumenta os eventos adversos de grau 3/4 e melhora a qualidade de vida.
Nove estudos compararam combinações de quimioterapia com gencitabina mais nab-paclitaxel. Os regimes combinados à base de fluoropirimidina melhoram a sobrevida global (HR 0,79, IC 95% 0,70 a 0,89; risco de morte em 12 meses de 542 por 1.000 versus 628 por 1.000; 6 estudos, 1.285 participantes; alta certeza). Os braços de tratamento apresentaram perfis de toxicidade distintos e houve pouca ou nenhuma diferença na qualidade de vida. Esquemas alternativos de gencitabina mais nab-paclitaxel provavelmente resultam em pouca ou nenhuma diferença na sobrevida global (HR 1,10, IC 95% 0,82 a 1,47; risco de morte em 12 meses de 663 por 1.000 versus 628 por 1.000; 2 estudos, 367 participantes; certeza da evidência moderada) ou na qualidade de vida, mas podem aumentar eventos adversos de grau 3/4.
Quatro estudos compararam combinações baseadas em fluoropirimidinas com fluoropirimidinas isoladas, com evidência de baixa certeza. As combinações à base de fluoropirimidina provavelmente resultam em pouco ou nenhum impacto na sobrevida global (HR 0,84, IC de 95% 0,61 a 1,15; risco de morte em 12 meses de 765 por 1.000 versus 704 por 1.000; P = 0,27; 4 estudos, 491 participantes; certeza da evidência moderada) quando comparadas às fluoropirimidinas sozinhas. As evidência sugerem que houve pouca ou nenhuma diferença em eventos adversos de grau 3/4 ou na qualidade de vida entre os dois grupos.
Incluímos apenas um estudo de radioterapia (braquiterapia com iodo-125) com 165 participantes. As evidência são muito incertas sobre o efeito da radioterapia nos desfechos.
Tradução Obadias Machava e Aline Rocha Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br