Agentes ósseos para câncer de mama

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Quando o câncer de mama (CM) espalha-se para os ossos (metástases ósseas, MO), agentes ósseos (adicionados ao tratamento anti-câncer da neoplasia da mama) podem reduzir dor, fratura e outros problemas ósseos. Mulheres e homens com câncer de mama avançado (CMA) comumente desenvolvem metástases ósseas. Câncer nos ossos pode causar dor, fratura, hipercalcemia (excesso de cálcio no sangue) e compressão tumoral da coluna espinhal, resultando em danos nervosos sérios e permanentes. Isso porque as lesões cancerígenas podem erodir os ossos através das células de reabsorção óssea. Bifosfonatos, e mais recentemente a nova terapia-alvo chamada denosumab, são medicamentos que reduzem a atividade dessas células de reabsorção óssea. Esta revisão dos ensaios clínicos em mulheres com CMA e MO encontrou que o uso de bifosfonatos ou denosumab (em adição aos outros tratamentos oncológicos) podem reduzir esses sérios problemas ósseos. É de grande interesse analisar se bifosfonatos previnem a recorrência e aumentam sobrevida em pacientes que foram tratadas para câncer de mama inicial (CMI). Entretanto, essa revisão de ensaios clínicos em mulhres com CMI não identificou benefício dos bifosfonatos como terapia adjuvante nesse estágio. Devemos aguardar pelo resultado de ensaios clínicos maiores antes de determinar conclusões mais firmes. Efeitos adversos não são comuns com o uso de bifosfonatos e incluem reações gastrointestinais leves, febre transitória, hipocalcemia e um pequeno risco de osteonecrose de mandíbula (ONM), dependendo da droga utilizada. Denosumab parece ser pelo menos tão bem tolerado quanto bifosfonatos.

Conclusão dos autores: 

Em mulheres com CMMO clinicamente evidente, bisfosfonatos (por via oral e IV) e denosumab (SC) reduziram o risco de desenvolver EREs, bem como retardar o tempo para EREs. Alguns bisfosfonatos também podem reduzir dor óssea e podem melhorar a qualidade de vida. O momento ideal para iniciar e a duração do tratamento para pacientes com CMMO permanecem incertos. Não há atualmente evidências suficientes para apoiar o uso rotineiro de bifosfonatos como tratamento adjuvante para pacientes com CMI. No entanto, uma série de grandes ensaios clínicos com bifosfonatos em CMI completaram recrutamento e estão aguardando os resultados.

Leia o resumo na íntegra...
Contexto: 

Os ossos são o sítio mais comum de metástases associadas ao câncer de mama (CM). Bifosfonatos inibem a reabsorção óssea mediada por osteoclastos e as novas terapias-alvo como denosumab inibem rotas chaves no ciclo vicioso das metástases ósseas.

Objetivos: 

Para avaliar o efeito de bifosfonatos quanto aos eventos relacionados ao esqueleto (ERE), dor óssea, qualidade de vida (QV), recorrência e sobrevida em mulheres com câncer de mama com metástases ósseas (CMMO), câncer de mama avançado (CMA) sem metástases ósseas clinicamente evidentes e câncer de mama inicial (CMI).

Avaliar o efeito do denosumab quanto aos ERE, dor óssea e QV em mulheres com CMMO.

Estratégia de busca: 

Buscamos o Specialised Register mantido pelo Cochrane Breast Cancer Group (CBCGSR), MEDLINE, EMBASE and the WHO International Cancer Trials Registry Platform (WHO ICTRP) em 30 de Abril de 2011. Realizamos busca manual adicional de periódicos e anais de reuniões importantes.

Critérios de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos controlados randomizados (ECR) comparando: (a) bifosfonatos e controle, ou diferentes bifosfonatos em mulheres com CMMO; (b) denosumab e bifosfonatos em mulheres com CMMO; (c) bifosfonatos e controle em mulheres com CMA; (d) bifosfonatos e controle em mulheres com CMI; e (e) tratamento com bifosfonatos precoce versus tardio em mulheres com CMI.

Coleta dos dados e análises: 

Dois autores da revisão (MW e NP) avaliaram independentemente os ensaios clínicos e extraíram os dados. Coletamos informações de toxicidade a partir dos ensaios.

Resultados principais: 

Incluímos trinta e quatro ECRs. Em nove estudos (2806 pacientes com CMMO), comparando bifosfonatos com placebo ou nenhum bifosfonatos, bifosfonatos reduziram os ERE em 15% (risco relativo (RR) 0,85; intervalo de confiança (IC) de 95% 0,77 até 0,94; P = 0,001). Esse benefício foi mais garantido com ácido zoledronico (4 mg) intravenoso (IV) (RR 0,59; IC 95% 0,42 até 0,82); pamidronato IV (90 mg) (RR 0,77; IC 95% 0,69 até 0,87); e ibandronato IV (RR 0,80; IC 95% 0,67 até 0,96). Uma comparação direta de ácido zoledronico IV e pamidronato IV confirmou eficácia pelo menos equivalente em um único estudo grande. Em três estudos (3405 pacientes com CMMO), quando comparado com bifosfonatos, denosumab subcutâneo (SC) foi mais efetivo em reduzir o risco de ERE (RR 0,78; IC 95% 0,72 até 0,85; P < 0,00001).

Os bifosfonatos reduziram a taxa de ERE em 12 estudos (redução mediana de 28%, intervalo de 14% a 48%), com reduções estatisticamente significantes em 10 estudos relatados. Mulheres com CMMO tratados com bifosfonatos apresentaram atrasos significativos no tempo mediano para EREs. Comparado com o placebo ou nenhum bifosfonatos, tratamento com bifosfonatos melhorou significantemente a dor óssea em seis dos onze estudos. Melhorias na QV global com bifosfonatos em comparação com placebo foram relatadas em dois dos cinco estudos (ambos estudos com ibandronato). O tratamento com bifosfonatos não pareceu afetar a sobrevivência em mulheres com BCBM. Em comparação com o ácido zoledronico IV, denosumab também reduziu de forma significativa a taxa de ERE, atrasou o tempo para EREs e prolongou o tempo de desenvolvimento de dor para as pacientes sem dor ou com dor leve; mas não houve diferença na sobrevivência entre os doentes tratados com denosumab e ácido zoledrónico.

Bifosfonatos em mulheres com CMA sem metástases ósseas clinicamente evidentes não reduziram a incidência de metástases ósseas ou melhoraram a sobrevida em três estudos (320 pacientes).

Em sete estudos (7847 pacientes com CMI), não há nenhuma evidência atualmente que bifosfonatos reduzam a incidência de metástases ósseas em comparação com nenhum bifosfonato (RR 0,94; IC 95% 0,82 até 1,07; P = 0,36). Em três estudos (2190 pacientes com CMI), tratamento precoce com bifosfonatos também não reduziu significativamente a incidência de metástases ósseas em comparação com o tratamento tardio com bisfosfonatos (RR 0,73; IC 95% 0,40 até 1,33, P = 0,31). Atualmente, não há evidências suficientes para fazer uma conclusão sobre o papel adjuvante dos bifosfonatos na redução de metástases viscerais, recidiva loco-regional e total ou melhora da sobrevida. Houve uma forte heterogeneidade nos estudos sobre CMI analisando os desfechos de recidiva e sobrevida.

A toxicidade relatada foi em geral leve. A toxicidade renal e a osteonecrose da mandíbula (ONM) foram identificadas como potenciais problemas com o uso de bifosfonatos. ONM foi relatada em taxas similares para pacientes em uso de denosumab em comparação com ácido zoledronico. Isso indica uma necessidade de manter uma boa higiene bucal, antes e durante o tratamento, para pacientes que receberam agentes ósseos por longos períodos.

Notas de tradução: 

Notas de tradução CD003474.pub3

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