Les médicaments qui bloquent l'interleukine-6 (une protéine impliquée dans les réponses immunitaires) peuvent-ils traiter la COVID-19 ?

Principaux messages

Le traitement de la COVID-19 par le tocilizumab (un médicament qui bloque l'interleukine-6) réduit le nombre de personnes qui meurent dans les 28 jours suivant le traitement, et entraîne probablement moins d'effets indésirables graves que le traitement par placebo.

Des études sont en cours sur d'autres médicaments qui bloquent l'interleukine-6 utilisés dans le traitement de la COVID-19. Nous mettrons à jour cette revue lorsque les résultats de ces études seront disponibles.

COVID-19

La COVID-19 est une maladie respiratoire infectieuse causée par un type de virus appelé coronavirus. Si l'infection devient grave, les personnes concernées pourraient avoir besoin de soins intensifs et d'un soutien à l'hôpital, y compris d’appareils pour les aider à respirer (ventilation mécanique). Des médicaments actuellement utilisés dans le traitement d'autres maladies sont testés dans le cadre de la recherche de traitements efficaces contre la COVID-19.

Blocage de l'interleukine-6

La réponse immunitaire est la manière dont le corps reconnaît et se défend contre les substances nocives, comme les virus. La COVID-19 peut perturber le système immunitaire, le poussant à réagir de manière excessive et à produire des niveaux d'inflammation dangereusement élevés. L'interleukine-6 (IL-6) est une protéine impliquée dans le déclenchement de l'inflammation. Bloquer la production d'interleukine-6 pourrait réduire l'inflammation et aider le système immunitaire à combattre la COVID-19.

Pourquoi avons-nous réalisé cette revue Cochrane ?

Le tocilizumab et le sarilumab sont deux médicaments qui bloquent l'interleukine-6. Ils sont utilisés dans le traitement d'autres affections impliquant un système immunitaire « hyperactif », comme la polyarthrite rhumatoïde. Nous avons voulu savoir si les médicaments qui bloquent l'interleukine-6 peuvent être utilisés dans le traitement de la COVID-19, et s'ils pourraient provoquer des effets indésirables.

Comment avons-nous procédé ?

Nous avons recherché des études examinant si les médicaments qui bloquent l'interleukine-6 pouvaient traiter la COVID-19.

Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés, dans lesquels les traitements reçus par les patients étaient décidés par hasard. Ce type d'essais fournit généralement les données probantes les plus fiables concernant les effets d’un traitement.

Date de recherche : nous avons recherché les essais jusqu'au 26 février 2021.

Ce que nous avons trouvé

Nous avons trouvé 10 études portant sur 6 896 personnes atteintes de la COVID-19. L'âge moyen des personnes participant aux études était de 56 à 65 ans, et 66 % des personnes inscrites étaient des hommes. Les études ont eu lieu au Brésil, en Chine, en France, en Italie, au Royaume-Uni et aux États-Unis ; quatre études ont eu lieu dans plus d'un pays. Trois études ont été financées par des sociétés pharmaceutiques.

Les médicaments testés étaient le tocilizumab et le sarilumab. Les deux médicaments ont été comparés à un placebo (un traitement fictif qui semble identique au médicament testé mais qui ne contient aucun médicament actif) ou aux soins standards. Les résultats ont été mesurés 28 jours après le traitement et après 60 jours ou plus.

Nous avons également trouvé 41 autres études portant sur des médicaments qui bloquent l'interleukine-6 utilisés dans le traitement de la COVID-19 qui n'ont pas encore publié de résultats. Il s'agissait de 20 études sur le tocilizumab, 11 études sur le sarilumab et 10 études sur d'autres médicaments. Certaines de ces études sont encore en cours et nous mettrons à jour cette revue pour inclure leurs résultats lorsqu'ils seront publiés.

Quels sont les principaux résultats de notre revue ?

Comparé au traitement par placebo ou au traitement standard, le traitement par tocilizumab :

- réduit le nombre de personnes décédées, toutes causes confondues, après 28 jours (données probantes recueillies auprès de 6 363 personnes dans 8 études) ; en moyenne, 32 personnes de moins pour 1000 sont décédées lorsqu'elles étaient traitées par le tocilizumab associé aux soins standards, par rapport aux soins standards seuls ou au placebo.

- ne fait probablement que peu ou pas de différence dans l'amélioration clinique (définie comme la sortie de l'hôpital ou l'amélioration des symptômes de la COVID-19) à 28 jours (données probantes recueillies auprès de 5 585 personnes dans 7 études).

- réduit probablement légèrement le nombre d'effets indésirables graves, tels que le décès ou les pathologies mettant en jeu le pronostic vital (données probantes recueillies auprès de 2 312 personnes dans 8 études).

Nous ne sommes pas sûrs des effets du traitement par tocilizumab sur :

- la gravité de la COVID-19, c'est-à-dire le nombre de patients décédés de la COVID-19 ou ayant besoin d'une ventilation mécanique ou d'une suppléance d’organe supplémentaire à 28 jours (données probantes recueillies auprès de 712 personnes dans 3 études) ; ou

- combien de patients sont décédés, toutes causes confondues, après 60 jours ou plus (données probantes recueillies auprès de 519 personnes dans 2 études).

Pour le tocilizumab, les résultats n'ont pas été rapportés concernant l'amélioration après 60 jours ou plus, ou la gravité de la COVID-19 à 28 jours.

Nous ne sommes pas sûrs de la façon dont le traitement par sarilumab a affecté :

- le nombre de personnes décédées (toutes causes confondues) à 28 jours (données probantes recueillies auprès de 880 personnes dans 2 études) et après 60 jours (données probantes recueillies auprès de 420 personnes dans 1 étude) ; ou

- le nombre d'effets indésirables graves, tels que le décès ou les pathologies mettant en jeu le pronostic vital (données probantes recueillies auprès de 880 personnes dans 2 études).

- Le sarilumab n'entraîne probablement pas plus d'effets indésirables (de tout type) que le traitement par placebo (données probantes recueillies auprès de 420 personnes dans une étude). Les autres résultats concernant le traitement par sarilumab n'ont pas été rapportés.

Nous n'avons pas été en mesure d'explorer quels patients atteints de la COVID-19 sont plus susceptibles de bénéficier de ce traitement.

Niveau de confiance des résultats

Nous sommes confiants dans le fait que le tocilizumab a réduit le nombre de décès (toutes causes confondues) à 28 jours. Le niveau de confiance des autres résultats concernant le tocilizumab est modéré à faible ; des données probantes supplémentaires pourraient modifier nos résultats. Le niveau de confiance des résultats concernant le sarilumab est faible ; des données probantes supplémentaires sont susceptibles de modifier ces résultats. Le niveau de confiance a été abaissé car certaines études n'ont pas rapporté tous leurs résultats.

Conclusions des auteurs: 

En moyenne, le tocilizumab réduit la mortalité toutes causes confondues à J28 par rapport aux soins standards seuls ou au placebo et entraîne probablement un peu moins d'effets indésirables graves que les soins standards seuls ou le placebo. Néanmoins, le tocilizumab n'entraîne probablement que peu ou pas d'augmentation de l'amélioration clinique (définie par la sortie de l'hôpital ou l'amélioration mesurée par des échelles définies par l'investigateur) à J28. L'impact du tocilizumab sur les autres critères de jugement est incertain ou très incertain. Avec les données disponibles, nous n'avons pas été en mesure d'explorer l'hétérogénéité. Des méta-analyses sur données individuelles des patients sont nécessaires pour pouvoir identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement.

Les données probantes concernant l'effet du sarilumab sont incertaines et celles des autres antagonistes de l'interleukine-6 ne sont pas disponibles.

Trente-neuf ECR portant sur des antagonistes de l'interleukine-6 sans résultats sont actuellement enregistrés, dont neuf sont achevés et sept essais ont été terminés prématurément sans résultats disponibles. Les conclusions de cette revue seront mises à jour au fur et à mesure que de nouvelles données seront disponibles sur la plateforme COVID-NMA (covid-nma.com).

Lire le résumé complet...
Contexte: 

Des antagonistes de l'interleukine 6 (IL-6) ont été utilisés dans le traitement de la forme sévère de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Leur effet immunosuppresseur pourrait être utile chez les patients atteints de la COVID-19 caractérisés par un dysfonctionnement important du système immunitaire, en contrôlant l'inflammation et en favorisant la tolérance à la maladie.

Objectifs: 

Évaluer l'effet des antagonistes de l'IL-6 par rapport aux soins standards seuls ou à un placebo sur les critères de jugement d'efficacité et de tolérance dans le traitement de la COVID-19.

Nous mettrons régulièrement à jour cette évaluation.

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans le Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) de l’OMS (jusqu'au 11 février 2021) et dans la plateforme Living Overview of the Evidence (L-OVE), ainsi que dans le registre des études sur la COVID-19 de Cochrane pour identifier les essais jusqu'au 26 février 2021.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant les antagonistes de l'IL-6 avec les soins standards seuls ou avec un placebo chez les personnes atteintes de la COVID-19, indépendamment de la gravité de la maladie.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons suivi la méthodologie standard de Cochrane. Le protocole a été modifié pour réduire le nombre de critères de jugement pris en compte. Deux auteurs de la revue ont, de manière indépendante, recueilli les données et ont évalué le risque de biais à l'aide de l'outil Cochrane « Risk of Bias 2 ». Nous avons évalué le niveau de confiance des données probantes en utilisant l'approche GRADE pour les critères de jugement critiques tels que l'amélioration clinique (définie comme la sortie de l'hôpital ou l'amélioration sur l'échelle utilisée par les investigateurs pour évaluer la progression clinique ou la récupération) (jour (J) 28 / ≥ J60) ; un score de progression clinique de l'OMS de niveau 7 ou plus (c'est-à-dire la proportion de participants avec une ventilation mécanique +/- une suppléance d’organe supplémentaire OU le décès) (J28 / ≥ J60) ; la mortalité toutes causes confondues (J28 / ≥ J60) ; l'incidence de tout événement indésirable ; et l'incidence des événements indésirables graves.

Résultats principaux: 

Nous avons identifié 10 ECR avec des données disponibles, y compris un essai plateforme comparant le tocilizumab et le sarilumab avec les soins standards. Ces essais ont évalué le tocilizumab (neuf ECR dont deux essais plateforme ; sept ont été rapportés sous forme d'articles évalués par des pairs, deux sous forme de prépublications ; 6 428 participants randomisés) et deux ont évalué le sarilumab (un essai plateforme rapporté sous forme d'article évalué par des pairs, un rapporté sous forme de prépublication, 880 participants randomisés).

Tous les essais inclus étaient des essais multicentriques. Ils ont été menés au Brésil, en Chine, en France, en Italie, au Royaume-Uni et aux États-Unis, et quatre d'entre eux étaient des essais multinationaux. L'âge moyen des participants se situait entre 56 et 65 ans ; 4 572 (66,3 %) des participants à l'essai étaient des hommes. La gravité de la maladie allait de légère à critique. La proportion rapportée de participants sous oxygène mais non intubés à l’inclusion dans l'étude, variait de 56 % à 100 % lorsqu'elle était rapportée. Cinq essais ont rapporté l'inclusion de patients intubés au début de l'étude.

Nous avons identifié 20 autres ECR enregistrés sur le tocilizumab par rapport au placebo/aux soins standards (cinq achevés sans résultats disponibles, cinq terminés prématurément sans résultats disponibles, huit en cours, deux ne recrutant pas) ; 11 ECR sur le sarilumab (deux achevés sans résultats, trois terminés prématurément sans résultats disponibles, six en cours) ; six ECR sur le clazakisumab (cinq en cours, un ne recrutant pas) ; deux ECR sur l'olokizumab (un achevé, un ne recrutant pas) ; un sur le siltuximab (en cours) et un ECR sur le lévilimab (achevé sans résultats disponibles). A noter que trois d'entre eux ont été annulés (2 tocilizumab, 1 clazakisumab). Un ECR à plusieurs bras a évalué le tocilizumab et le sarilumab par rapport aux soins standards, un ECR à trois bras a évalué le tocilizumab et le siltuximab par rapport aux soins standards et, par conséquent, ils apparaissent dans chaque comparaison respective.

Le tocilizumab par rapport aux soins standards seuls ou au placebo

a. L’efficacité du tocilizumab chez les patients atteints de la COVID-19

Le tocilizumab n'entraîne probablement que peu ou pas d'amélioration clinique à J28 (risque relatif (RR) 1,06, intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,00 à 1,13 ; I2 = 40,9 % ; 7 ECR, 5 585 participants ; effet absolu : 31 de plus avec une amélioration clinique pour 1000 (de 0 de moins à 67 de plus) ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Cependant, nous ne pouvons pas exclure que certains sous-groupes de patients puissent bénéficier du traitement. Nous n'avons pas obtenu de données pour un suivi à plus long terme (≥ J60).

L'effet du tocilizumab sur la proportion de participants ayant un score de progression clinique de l'OMS de niveau 7 ou plus est incertain à J28 (RR 0,99, IC à 95 % 0,56 à 1,74 ; I2 = 64,4 % ; 3 ECR, 712 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Nous n'avons pas obtenu de données pour un suivi à plus long terme (≥ J60).

Le tocilizumab réduit la mortalité toutes causes confondues à J28 par rapport aux soins standards seuls ou au placebo (RR 0,89, IC à 95 % 0,82 à 0,97 ; I2 = 0,0 % ; 8 ECR, 6 363 participants ; effet absolu : 32 décès de moins pour 1000 (de 52 à 9 décès de moins) ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Nous ne sommes pas sûrs d’un effet sur la mortalité à ≥ J60 (RR 0,86, IC à 95 % 0,53 à 1,40 ; I2 = 0,0 % ; 2 ECR, 519 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible).

b. Tolérance du tocilizumab chez les patients atteints de la COVID-19

Les données probantes sont très incertaines quant à l'effet du tocilizumab sur les événements indésirables (RR 1,23, IC à 95 % 0,87 à 1,72 ; I2 = 86,4 % ; 7 ECR, 1 534 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Néanmoins, le tocilizumab entraîne probablement un nombre légèrement inférieur d'événements indésirables graves par rapport aux soins standards seuls ou au placebo (RR 0,89, IC à 95 % 0,75 à 1,06 ; I2 = 0,0 % ; 8 ECR, 2 312 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré).

Le sarilumab par rapport aux soins standards seuls ou au placebo

Les données probantes sont incertaines quant à l'effet du sarilumab sur la mortalité toutes causes confondues à J28 (RR 0,77, IC à 95 % 0,43 à 1,36 ; 2 ECR, 880 participants ; niveau de confiance faible), sur la mortalité toutes causes confondues à ≥ J60 (RR 1,00, IC à 95 % 0,50 à 2,0 ; 1 ECR, 420 participants ; niveau de confiance faible) et sur les événements indésirables graves (RR 1,17, IC à 95 % 0,77 à 1,77 ; 2 ECR, 880 participants ; niveau de confiance faible). Il est peu probable que le sarilumab entraîne une augmentation importante des effets indésirables (RR 1,05, IC à 95 % 0,88 à 1,25 ; 1 ECR, 420 participants ; niveau de confiance modéré). Toutefois, une augmentation ne peut être exclue.

Il n’y avait pas de données disponibles pour les autres critères de jugement critiques.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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