Ce résumé présente des données concernant les bénéfices et les effets secondaires de certains médicaments modificateurs de la maladie utilisés lorsqu'une sclérose en plaques est diagnostiquée suite à une première crise clinique. Nous avons examiné les preuves disponibles pour répondre à trois questions : 1) un traitement précoce est-il bénéfique et inoffensif ? 2) quel est le meilleur médicament pour le traitement précoce ? 3) un traitement précoce est-il préférable à un traitement plus tardif ?
Des données suffisantes étaient disponibles dans 22 études sur les médicaments suivants : la cladribine (Movectro), l'acétate de glatiramère (Copaxone), l'interféron beta-1b (Betaferon), l'interféron beta-1a (Rebif, Avonex) , et le tériflunomide (Aubagio).
Première question : un traitement précoce est-il bénéfique et inoffensif ?
Aggravation des handicaps
Parmi les personnes ayant pris Aubagio ou Rebif, 28 personnes sur 100 ont vécu une aggravation de leurs handicaps sur deux ans de traitement par rapport à 34 personnes sur 100 ayant pris un placebo (bénéfice absolu de 6 %). La qualité globale des études incluses est très faible, de sorte que notre confiance dans ce résultat est faible.
Les récidives
Le traitement précoce était associé à une plus faible proportion de personnes ayant eu une deuxième crise - c'est-à-dire ayant reçu un diagnostic de SEP (sclérose en plaques) - au cours des deux premières années de traitement, par rapport aux personnes ayant pris un placebo. Parmi les personnes ayant pris Aubagio, 32 personnes sur 100 ont vécu une récidive au-delà de deux ans de traitement par rapport à 42 personnes sur 100 ayant pris un placebo (bénéfice absolu de 10 %). A nouveau, la qualité globale des preuves est très faible.
Les effets secondaires graves
Parmi les personnes ayant pris Aubagio, Avonex, Betaferon, Copaxone, Movectro, ou Rebif, il n'y a probablement que peu ou pas de différence en termes de graves effets secondaires sur deux ans de traitement par rapport aux personnes ayant pris un placebo.
Les effets secondaires
Parmi les personnes ayant pris Betaferon, 11 personnes sur 100 ont présenté des effets secondaires par rapport à une personne sur 100 ayant pris un placebo (préjudice absolu de 10 %). Parmi les personnes ayant pris Movectro, sept personnes sur 100 ont présenté des effets secondaires par rapport à deux personnes sur 100 ayant pris un placebo (préjudice absolu de 5 %). Parmi les personnes ayant pris Copaxone, six personnes sur 100 ont présenté un effet secondaire par rapport à deux personnes sur 100 ayant pris un placebo (préjudice absolu de 4 %).
Deuxième question : quel est le meilleur médicament pour le traitement précoce ?
Aggravation des handicaps
La comparaison indirecte de Rebif versus Aubagio n'a montré aucune réduction des aggravations des handicaps sur deux ans de traitement. Cependant, il y avait peu d'études et la qualité globale des preuves est très faible.
Les récidives
Une seule étude sur Aubagio était disponible, nous ne pouvons donc pas comparer les effets de chaque médicament par rapport à un autre.
Les effets secondaires
Rebif et Aubagio étaient associés à moins d'abandons en raison des effets secondaires par rapport à Betaferon, Copaxone, ou Movectro.
La troisième question : un traitement précoce est-il préférable à un traitement ultérieur ?
Aggravation des handicaps
Parmi les personnes ayant reçu un traitement précoce avec Avonex, Betaferon, Copaxone, ou Rebif, 37 personnes sur 100 ont vécu une aggravation des handicaps lors d'un suivi allant jusqu'à cinq ans par rapport à 40 personnes sur 100 ayant reçu un traitement plus tardif (bénéfice absolu de 3 %). Cependant, la grande variabilité entre les études et la faible qualité des preuves nous mènent à avoir faiblement confiance dans ce résultat.
Les récidives
Le traitement précoce était associé à une plus faible proportion de personnes ayant présenté une deuxième crise à n'importe quel moment de suivi jusqu'à 10 ans, par rapport aux personnes ayant reçu un traitement plus tardif. Parmi les personnes ayant reçu un traitement précoce de Betaferon, Copaxone, ou Rebif, 64 personnes sur 100 ont présenté une récidive lors d'un suivi allant jusqu'à cinq ans par rapport à 83 personnes sur 100 ayant reçu ces médicaments plus tard (bénéfice absolu de 19 %).
Effets secondaires
Nous n'avons pas pu tirer de conclusions concernant les effets secondaires graves à long terme ou les arrêts du traitement en raison d'effets secondaires dus à des lacunes dans les données disponibles dans les études incluses.
Conclusion
Des preuves de faible qualité dans les études incluses suggèrent un bénéfice d'ampleur modeste et incertain avec un traitement précoce par rapport à un placebo ou un traitement plus tardif lorsque l'objectif est de réduire les aggravations des handicaps et les récidives.
Nous ne pouvons pas tirer de conclusions concernant l'innocuité à long terme de ces médicaments lorsqu'ils sont administrés en tant que traitement précoce car certaines données étaient rapportées de manière inadéquate ou n'étaient pas disponibles.
Jusqu'à ce que des preuves convaincantes indiquant un quelconque bénéfice de l'un des médicaments modificateurs de la maladie soient disponibles, les médicaments qui sont déjà utilisés dans la pratique clinique depuis de nombreuses années et dont le profil d'innocuité est mieux compris sont probablement le choix le plus raisonnable pour le traitement précoce.
Des preuves de très faible qualité suggèrent un bénéfice modeste et incertain avec un traitement précoce par rapport à un placebo en termes de réduction des aggravations des handicaps et des récidives. L'avantage d'un traitement précoce comparé à un traitement différé sur les aggravations des handicaps était hétérogène selon le médicament utilisé et fondé sur des preuves de très faible qualité. Les preuves de faible qualité suggèrent que la probabilité de présenter une récidive est inférieure avec un traitement précoce comparé à un traitement différé. Le traitement précoce a réduit le risque de passage à une SEPCD par rapport à un placebo, à l'absence de traitement ou à un traitement différé, à la fois dans le suivi à court et à long terme. Les preuves de faible qualité suggèrent que le traitement précoce est associé à moins de participants ayant au moins un EI grave par rapport à un placebo. Des preuves de très faible qualité suggèrent que, par rapport au placebo, le traitement précoce entraîne des arrêts prématurés ou des arrêts de la prise du traitement en raison des EI. La différence entre les médicaments concernant le bénéfice à court terme et l'innocuité était incertain car peu d'études étaient disponibles et les comparaisons étaient seulement indirectes. L'innocuité à long terme du traitement précoce est incertaine en raison de données insuffisamment rapportées ou indisponibles.
Le traitement de la sclérose en plaques a évolué au cours des 20 dernières années. L'introduction de médicaments modificateurs de la maladie dans les années 1990 a annoncé une période de progression rapide dans la compréhension et la prise en charge de la sclérose en plaques. Avec le soutien de l'imagerie par résonance magnétique un diagnostic précoce est possible, ce qui permet de débuter un traitement au moment de la première crise clinique. Étant donné que la plupart des médicaments modificateurs de la maladie sont associés à des événements indésirables, les patients et les cliniciens doivent peser les bénéfices et l'innocuité des différentes options de traitement précoce avant de prendre des décisions éclairées.
1. Estimer les bénéfices et l'innocuité des médicaments modificateurs de la maladie ayant été évalués dans toutes les études (randomisées ou non) pour le traitement d'une première crise clinique suggérant une SEP (sclérose en plaques) par rapport à un placebo ou à l'absence de traitement ;
2. Évaluer l'efficacité et l'innocuité relative des médicaments modificateurs de la maladie en fonction de leurs bénéfices et de leur innocuité ;
3. Estimer les bénéfices et l'innocuité des médicaments modificateurs de la maladie ayant été évalués dans toutes les études (randomisées ou non) concernant le traitement débuté suite à une première crise (traitement « précoce ») en comparaison avec le traitement débuté suite à une deuxième crise ou de manière plus tardive (« traitement différé »).
Nous avons effectué des recherches dans le registre du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques et les maladies rares du système nerveux central, sur MEDLINE, Embase, CINAHL, LILACS, dans le registre d'essais cliniques de l'OMS, sur clinicaltrials.gov, et dans les rapports de la Food and Drug Administration (FDA), et avons recherché des études non publiées (jusqu'en décembre 2016).
Nous avons inclus les essais randomisés et les études observationnelles évaluant un ou plusieurs médicaments en monothérapie chez des participants adultes ayant présenté une première crise clinique suggérant une SEP. Nous avons pris en compte les preuves concernant l'alemtuzumab, l'azathioprine, la cladribine, le daclizumab, le fumarate de diméthyle, le fingolimod, l'acétate de glatiramère, les immunoglobulines, l'interféron beta-1b, l'interféron beta-1a (Rebif ®, Avonex ®), le laquinimod, le mitoxantrone, le natalizumab, l'ocrelizumab, l'interféron pégylé beta-1a, le rituximab et le tériflunomide.
Deux équipes de trois auteurs ont indépendamment sélectionné les études et extrait les données. Les critères de jugement principaux étaient l'aggravation des handicaps, les récidives, la survenue d'au moins un événement indésirable grave (EI) et l'abandon prématuré de l'étude ou l'interruption de la prise du médicament en raison des EI. Le délai avant le passage à la SEP cliniquement définie (SEPCD) par les critères diagnostic de Poser, et la probabilité d'interrompre le traitement ou d'abandonner pour une raison quelconque ont été comptabilisés en tant que critères de jugement secondaires. Nous avons synthétisé les données dans des méta-analyses à effets aléatoires et effectué des comparaisons indirectes entre les médicaments. Nous avons calculé les rapports de cotes (RC) et les hazard ratios (HR) conjointement aux intervalles de confiance à 95 % (IC) relatifs pour tous les critères de jugement. Nous avons estimé les effets absolus uniquement pour les critères de jugement principaux. Nous avons évalué la crédibilité des preuves à l'aide du système GRADE.
Nous avons inclus 10 essais randomisés, huit études ouvertes de prolongation et quatre études de cohorte publiées entre 2010 et 2016. Le risque de biais global était élevé et la notification des EI était insuffisante. La qualité des preuves associées aux résultats varie de faible à très faible.
Le traitement précoce par rapport à un placebo pendant les 24 premiers mois de suivi
Il y avait un modeste avantage non significatif en faveur d'un traitement précoce par rapport à un placebo quant aux participants présentant des aggravations des handicaps (6,4 % de moins (13,9 de moins jusqu'à 3 de plus) avec l'interféron beta-1a (Rebif ®) ou le tériflunomide) et quant aux participants présentant des récidives (10 % de moins (20,3 de moins à 2,8 de plus) avec le tériflunomide). Le traitement précoce était associé à une réduction absolue de 1,6 % des participants présentant au moins un EI grave (3 de moins à 0,2 de plus). Les participants sous traitement précoce étaient en moyenne de 4,6 % (0,3 de moins à 15,4 fois plus) plus susceptibles de quitter l'étude en raison des EI. Ce résultat était principalement corroboré par des études sur l'interféron bêta 1-b, l'acétate de glatiramère et le cladribine qui étaient associés à un plus grand nombre d'arrêts prématurés dus à des EI. Le traitement précoce a réduit le risque de passage à une SEPCD (HR 0,53, IC à 95 % 0,47 à 0,60).
La comparaison des interventions actives durant les 24 premiers mois de suivi
La comparaison indirecte de l'interféron beta-1a (Rebif ®) avec le tériflunomide n'a montré aucune réduction des aggravations des handicaps (RC 0,84, IC à 95 % 0,43 à 1,66). Nous n'avons trouvé aucune différence entre les médicaments inclus en ce qui concerne le risque de passage à une SEPCD. L'interféron beta-1a (Rebif ®) et le tériflunomide étaient associés à moins d'abandons en raison des EI par rapport à l'interféron beta-1b, la cladribine et l'acétate de glatiramère (RC allant de 0,03 à 0,29, avec des incertitudes substantielles).
Le traitement précoce comparé au traitement différé
Nous n'avons pas trouvé de preuves corroborant des différences entre les traitements précoces et différés concernant les aggravations des handicaps après un maximum de cinq ans de suivi (réduction de 3 % avec un traitement précoce (de 15 en moins à 11,1 de plus)). Il y avait une variabilité importante entre les interventions ; un traitement précoce avec l'interféron beta-1b a considérablement réduit les cotes des participants présentant des aggravations des handicaps sur trois et cinq ans de suivi (RC 0,52, IC à 95 % 0,32 à 0,84 et RC 0,57, IC à 95 % 0,36 à 0,89). Le groupe recevant un traitement précoce présentait 19,6 % de récidives en moins (de 26,7 en moins à 12,7 en moins) par rapport à un traitement tardif après un maximum de cinq ans de suivi et un traitement précoce a réduit le risque de passage à une SEPCD à n'importe quel suivi jusqu'à 10 ans (par exemple, de plus de cinq ans de suivi HR 0,62, IC à 95 % 0,53 à 0,73). Nous n'avons pas pu tirer de conclusions concernant les EI graves à long terme ou les abandons dus à des EI en raison de lacunes dans les données disponibles provenant des études de prolongation et des études de cohorte.
Traduction réalisée par Martin Vuillème et révisée par Cochrane France