Dose de clozapine pour traiter la schizophrénie

Contexte : La schizophrénie est une maladie mentale grave qui affecte la pensée et la perception. Les personnes atteintes de schizophrénie sont souvent affectées de graves troubles du langage, des processus émotionnels, du comportement et de la personnalité. Les antipsychotiques sont des médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement de la schizophrénie ; cependant, la prise d'antipsychotiques peut avoir des effets secondaires désagréables. La clozapine est un antipsychotique qui peut être efficace dans le traitement de la schizophrénie, en particulier lorsque les autres antipsychotiques n'ont pas fonctionné. On ne sait en revanche pas quelle dose de clozapine serait la plus efficace tout en causant le moins d’effets secondaires possible. La présente revue systématique porte sur les effets de la clozapine à quatre fourchettes de doses différentes (forte dose, dose standard, faible dose et très faible dose).

Recherches : Une recherche électronique d'études randomisées sur des personnes atteintes de schizophrénie recevant, au hasard, différentes doses de clozapine a été effectuée en août 2011 et à nouveau le 8 décembre 2016.

Résultats : Nous avons trouvé cinq études avec au total 452 participants qui répondaient à nos critères d'inclusion. Chacune comparait les effets de la clozapine à très faible dose (jusqu'à 149 mg/jour), à faible dose (150 mg/jour à 300 mg/jour) et à dose standard (301 mg/jour à 600 mg/jour). Aucune de ces études n'a examiné les effets de la clozapine à une dose supérieure à la dose standard. Il n'y a pas eu de différence claire entre les doses standard, faible et très faible en termes de mesures d'indice de masse corporelle (IMC) à court terme. Toutefois, le gain de poids a été plus élevé chez les personnes ayant reçu la dose standard que chez celles ayant reçu la dose faible. Il y a eu moins d’effets secondaires désagréables observés (notamment léthargie, production excessive de salive et étourdissements) à faible dose qu'avec une dose standard.

Qualité des données probantes : Pour nos principaux critères de jugement, la qualité était faible ou très faible.

Conclusions : Nous n'avons pas trouvé de données probantes pouvant indiquer la meilleure dose de clozapine pour les patients schizophrènes. Il convient d'accorder une attention particulière à l'équilibre entre les avantages et les inconvénients des différentes doses en fonction du gain de poids et d'autres effets secondaires. Les mesures d'IMC étaient globalement semblables d'un groupe à l'autre ; toutefois, certains effets secondaires semblent être plus faibles aux doses plus faibles. Dans l'ensemble, cette revue souligne le manque d'informations disponibles fondées sur des données probantes pour déterminer quelle dose de clozapine est la plus efficace avec le moins d'effets secondaires possible. Des essais cliniques randomisés de grande ampleur, bien conçus et rapportés sont nécessaires pour répondre à cette question. De tels essais essais devraient notamment examiner les critères de jugement à plus long terme et les effets de la clozapine administrée à une dose supérieure à la dose standard.

Conclusions des auteurs: 

Nous n'avons pas trouvé de données probantes montrant un effet sur l'état mental entre les doses standard, faible et très faible, et nous n'avons pas trouvé d'essais sur des doses élevées ou très élevées de clozapine. Les mesures d'IMC à court terme étaient semblables d'un groupe à l'autre, bien que le gain pondéral ait été moindre à très faible dose comparativement à la dose standard dans l’une des études. Des données probantes limitées suggéraient que l'incidence de certains effets indésirables était plus élevée à dose standard qu'à doses plus faibles. Nous avons trouvé très peu de données exploitables et les données disponibles sont généralement de faible ou très faible qualité. D'autres études sont nécessaires pour valider nos constatations ; celles-ci devraient examiner des critères de jugement tels que la rechute, la rémission, le fonctionnement social, l'utilisation des services, la rentabilité, la satisfaction et la qualité de vie du patient. On manque particulièrement de données sur les critères à moyen ou à long terme et sur la prise de doses supérieures à la dose standard.

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Contexte: 

La schizophrénie et les troubles connexes comme les troubles schizophréniformes et schizo-affectifs sont des maladies mentales graves caractérisées par d’importants troubles de la pensée et de la parole, des processus émotionnels, du comportement et de la personnalité. La clozapine est utile dans le traitement de la schizophrénie et des troubles connexes, particulièrement lorsque les autres antipsychotiques ont échoué. Ce traitement améliore les symptômes positifs (tels que les idées délirantes et les hallucinations) et négatifs (tels que le retrait et la pauvreté du discours). Toutefois, on ignore quelle est la dose de clozapine la plus efficace avec le moins d'effets secondaires possibles.

Objectifs: 

Comparer l'efficacité et la tolérabilité de la clozapine à différentes doses, et déterminer la dose optimale de clozapine dans le traitement de la schizophrénie, des troubles schizophréniformes et des troubles schizo-affectifs.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons fait des recherches dans le registre des essais cliniques du groupe Cochrane sur la schizophrénie (août 2011 et 8 décembre 2016).

Critères de sélection: 

Tous les essais cliniques randomisés (ECR) pertinents, indépendamment de la mise en aveugle ou de la langue, qui comparent les effets de la clozapine à différentes doses chez les personnes atteintes de schizophrénie et de troubles connexes, quels qu'en soient les critères de diagnostic.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons examiné de façon indépendante les citations tirées des recherches, identifié les résumés pertinents, obtenu les articles intégraux correspondants et classifié les essais inclus ou exclus. Nous avons inclus les essais qui répondaient à nos critères d'inclusion et présentaient des données exploitables. Pour les données dichotomiques, nous avons calculé le risque relatif (RR) et l’intervalle de confiance (IC) à 95 % en intention de traiter selon un modèle à effets aléatoires. Pour les données continues, la différence moyenne (DM) a été calculée, également sur la base d'un modèle à effets aléatoires. Nous avons évalué le risque de biais pour les études incluses et nous avons créé des tableaux de « résumé des résultats » à l'aide de GRADE.

Résultats principaux: 

Nous avons identifié cinq études pouvant être incluses. Chacune comparait les effets de la clozapine à très faible dose (jusqu'à 149 mg/jour), à faible dose (150 mg/jour à 300 mg/jour) et à dose standard (301 mg/jour à 600 mg/jour). Quatre des cinq études incluses étaient basées sur un nombre réduit de participants. Nous avons évalué toutes les données probantes présentées pour les principaux critères de jugement comme étant de qualité faible ou très faible. Aucune donnée n'était disponible sur les principaux critères de jugement portant sur l'état général, l'utilisation des services ou la qualité de vie.

Très faible dose versus faible dose

Nous n'avons pas trouvé de données probantes montrant une différence d'effet sur l'état mental entre de faibles et de très faibles doses de clozapine pour ce qui est du score final moyen sur l'échelle d'évaluation psychiatrique BPRS-A (Brief Psychiatric Rating Scale-Anchored) (1 ECR, n = 31, DM 3,55, IC à 95 % -4,50 à 11,60, preuves de très faible qualité). Une des études n'a pas montré de différence entre les groupes quant à l'indice de masse corporelle (IMC) à court terme (1 ECR, n = 59, DM -0,10, IC à 95 % -0,95 à 0,75, preuves de faible qualité).

Très faible dose versus dose standard

Nous n'avons pas trouvé de données probantes montrant une différence d’effet sur l'état mental entre les doses très faibles et les doses standard de clozapine en termes de score final moyen sur l’échelle BPRS-A (1 ECR, n = 31, DM 6,67, IC à 95 % -2,09 à 15,43, preuves de très faible qualité). Une étude n'a pas montré de différence entre les groupes sur l'IMC à court terme (1 ECR, n = 58, DM 0,10, IC à 95 % -0,76 à 0,96, preuves de faible qualité)

Faible dose versus dose standard

Nous n'avons pas trouvé de données probantes montrant une différence d’effet sur l'état mental entre les faibles doses et les doses standard de clozapine en termes d'amélioration clinique évaluée par un clinicien (2 ECR, n = 141, RR 0,76, IC à 95 % 0,36 à 1,61, preuves de qualité moyenne) et de réponse importante sur le plan clinique (changement supérieur à 30 % du score BPRS (1 ECR, n = 176, RR 0,93, IC à 95 % 0,78 à 1,10, données de qualité moyenne). Une étude n'a pas montré de différence entre les groupes quant à l'IMC à court terme (1 ECR, n = 57, DM 0,20, IC à 95 % -0,84 à 1,24, preuves de faible qualité).

Nous avons trouvé quelques données probantes montrant un effet sur d’autres critères de jugement liés aux effets indésirables ; toutefois, les données étaient à nouveau limitées.

Très faible dose versus faible dose

Des données limitées suggéraient que les triglycérides sériques diminuent plus à court terme à faible dose de clozapine qu'à très faible dose (1 ECR, n = 59, DM 1,00, IC à 95 % 0,51 à 1,49).

Faible dose versus dose standard

Le gain pondéral était plus faible à très faible dose qu'à dose standard (1 ECR, n = 27, DM -2,70, IC à 95 % -5,38 à -0,02). Le taux de glucose une heure après le repas était également plus bas à dose très faible (1 ECR, n = 58, DM -1,60, IC à 95 % -2,90 à -0,30). Les taux de cholestérol total étaient plus élevés à une dose très faible comparativement à la dose standard (1 ECR, n = 58, DM 1,00, IC à 95 % 0,20 à 1,80).

Faible dose versus dose standard

Certaines données probantes suggéraient moins d'effets indésirables à court terme, mesurés par des scores TESS (Treatment Emergent Symptom Scale) plus faibles, dans le groupe recevant la faible dose (2 ECR, n = 266, DM -3,99, IC à 95 % -5,75 à -2,24) ; dans une étude, on a constaté que l'incidence de léthargie (RR 0.77, IC à 95 % : 0,60 à 0,97), d'hypersalivation (RR 0,70, IC à 95 % : 0,57 à 0,84), d’étourdissements (RR 0,56, IC à 95 % : 0,39 à 0,81) et de tachycardie (RR 0,57, IC à 95 % : 0,45 à 0,71) était inférieure à faible dose, comparée à l'administration d’une dose standard.

Notes de traduction: 

Post-édition : Eléonore Smadja - Révision : Clara Senik (M2 ILTS, Université de Paris)

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.