Question de la revue
Quels sont les effets des traitements utilisés pour prévenir ou traiter les complications cardiaques de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), de la dystrophie musculaire de Becker (DMB) et de la cardiomyopathie dilatée liée à l'X (CMDLX) ?
Contexte
La protéine dystrophine est essentielle au bon fonctionnement des muscles. La DMD, la DMB et la CMDLX sont des maladies musculaires héréditaires causées par des changements dans le gène qui contrôle la production de la dystrophine. Les personnes atteintes de ces conditions développent une perte musculaire et une faiblesse musculaire. Dans le cœur, un manque de dystrophine cause des lésions musculaires et des cicatrices qui, avec le temps, entraînent une insuffisance cardiaque. Éventuellement, les cavités cardiaques s'agrandissent, ce qui est connu sous le nom de cardiomyopathie dilatée. Cette complication grave peut être une cause de décès. Il existe un certain nombre de traitements possibles pour les problèmes cardiaques dans ces pathologies musculaires. Une option consiste à réduire la charge de travail du cœur avec des médicaments qui abaissent la tension artérielle (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, inhibiteurs de l'ECA) ou ralentissent la fréquence cardiaque (bêtabloquants ou ivabradine). Une autre approche consiste à réduire les dommages musculaires avec des antioxydants (p. ex. idébénone) ou des médicaments qui ciblent l'inflammation (p. ex. corticostéroïdes). Récemment, des médicaments qui augmentent la dystrophine ont été mis au point, notamment l'atalurène et l'eteplirsen.
Caractéristiques des études
Les auteurs de la revue Cochrane ont recueilli toutes les études pertinentes pour répondre à leur question de la revue. Ils ont cherché des essais visant à prévenir ou à traiter les complications cardiaques chez les personnes atteintes de DMD, de DMB ou de CMDLX. Ils ont limité la revue aux essais qui assignent au hasard des participants à l'un ou l'autre traitement, qui fournissent habituellement les meilleures données probantes. Ils ont identifié cinq petits essais, avec un total de 205 participants.
Une étude de trois ans sur le périndopril versus placebo (une pilule inactive) pour prévenir les complications cardiaques chez 57 garçons atteints de DMD. L'essai randomisé a été suivi de deux ans de traitement ouvert, puis d'une étude de suivi de 10 ans lorsque tous les enfants ont reçu du périndopril.
- Une étude d'un an sur le lisinopril par rapport au losartan chez 23 patients atteints de DMD et de complications cardiaques nouvellement diagnostiquées.
- Une étude d'un an sur l'idébénone versus placebo chez 21 garçons atteints de DMD, que le fabricant a financée.
- Une étude d'un an sur l'éplérénone versus placebo chez 42 patients atteints de DMD qui présentaient déjà des complications cardiaques, que le fabricant a financé en partie.
- Une étude de trois mois sur l'hormone de croissance versus placebo chez 10 patients atteints de DMD ou de DMB.
Principaux résultats et certitude des preuves
D'après les données probantes disponibles dans les ECR, un traitement précoce par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) peut aider les personnes atteintes de DMD. Chez les garçons présentant une atteinte cardiaque précoce, l'effet de l'inhibiteur de l'ECA et de l'ARA peut être équivalent ; cependant, les preuves sont très incertaines. Les résultats d'études non randomisées, dont certaines à long terme, ont conduit à l'utilisation de ces médicaments dans la pratique clinique quotidienne. Des données probantes de très faible qualité indiquent que l'ajout d'éplérénone pourrait procurer un avantage supplémentaire dans la DMD lorsqu'une cardiomyopathie précoce est détectée. Nous n'avons pas observé d'effet cliniquement significatif pour l'hormone de croissance ou l'idébénone dans les études examinées, bien que la certitude des preuves était également très faible. Les essais n'ont fourni que des preuves de faible ou très faible certitude sur les effets secondaires.
Dans l'ensemble, le nombre de patients dans chacune de ces études était faible, et certaines études présentaient des limites qui auraient pu affecter les résultats, de sorte que nous sommes très incertains concernant les résultats.
Les données probantes sont à jour jusqu'en octobre 2017.
D'après les données probantes provenant d'ECR, un traitement précoce par des inhibiteurs de l'ECA ou des ARA peut être comparativement bénéfique pour les personnes atteintes de dystrophinopathie ; cependant, la certitude des données probantes est très faible. Des données probantes de très faible certitude indiquent que l'ajout d'éplérénone pourrait procurer un avantage supplémentaire lorsqu'une cardiomyopathie précoce est détectée. Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé pour l'hormone de croissance ou l'idébénone, bien que la certitude des preuves soit également très faible.
Les dystrophinopathies comprennent la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la dystrophie musculaire de Becker (DMB) et la cardiomyopathie dilatée liée à l'X (CMDLX). Au cours des dernières années, la prise en charge multidisciplinaire coordonnée de ces maladies a amélioré la qualité des soins, l'utilisation précoce des corticostéroïdes prolongeant l'ambulation indépendante et l'utilisation systématique d'une ventilation non invasive augmentant considérablement la survie. Le prochain objectif pour améliorer les résultats est d'optimiser les traitements pour retarder l'apparition ou ralentir la progression de l'atteinte cardiaque et ainsi prolonger davantage la survie.
Évaluer les effets des interventions visant à prévenir ou à traiter l'atteinte cardiaque dans la DMD, la DMB et le CMDLX, en utilisant des mesures de l'évolution de la fonction cardiaque sur six mois.
Le 16 octobre 2017, nous avons consulté le Registre spécialisé neuromusculaire de Cochrane, CENTRAL, MEDLINE et Embase, et le 12 décembre 2017, nous avons consulté deux registres d'essais cliniques. Nous avons également effectué des recherches dans les actes de conférences et les bibliographies.
Nous n'avons considéré que les essais contrôlés randomisés (ECRs), les essais quasi-ECRs et les essais croisés randomisés pour l’inclusion. Dans le cadre de la discussion, nous avons examiné des études ouvertes, des études d'observation longitudinales et des rapports de cas individuels, mais nous n'avons discuté que des études qui décrivaient adéquatement le diagnostic, l'intervention, le prétraitement et les états post-traitement et dans lesquelles le suivi a duré au moins six mois.
Deux auteurs ont examiné de façon indépendante les titres et les résumés identifiés lors de la recherche et ont procédé à l'extraction des données. Les trois auteurs ont évalué le risque de biais de façon indépendante, comparé les résultats et décidé quels essais répondaient aux critères d'inclusion. Ils ont évalué la certitude des données probantes à l'aide des critères de GRADE.
Nous avons inclus cinq études (N = 205) dans la revue ; quatre études portaient uniquement sur des participants atteints de DMD et une étude portait sur des participants atteints de DMD ou de DMB. Toutes ont étudié différentes interventions et la méta-analyse n'a pas été possible. Nous n'avons trouvé aucune étude pour la CMDLX. Aucun des essais n'a fait état d'une fonction cardiaque améliorée ou stable par rapport à une fonction cardiaque détériorée.
La première partie randomisée d'une étude en deux parties portant sur le périndopril (N = 28) et le placebo (N= 27) chez des garçons atteints de DMD dont la fonction cardiaque était normale au départ n'a révélé aucune différence dans le nombre de participants dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG%) était inférieure à 45% après trois ans de traitement (n = 1 dans chaque groupe ; rapport de risque (RR) 1,04, intervalle de confiance (IC) 0,07 à 15,77 95%). Ce résultat est incertain en raison des limites de l'étude, de son caractère indirect et de son imprécision. Dans une étude non randomisée, après 10 ans de suivi, un plus grand nombre de participants qui avaient reçu le placebo depuis le début avaient réduit leur FEVG% (moins de 45%). Les taux d'effets indésirables étaient semblables entre les groupes placebo et les groupes traités (données probantes de faible qualité).
Une étude comparant le traitement par le lisinopril et le losartan chez 23 garçons nouvellement diagnostiqués avec une cardiomyopathie de Duchenne a montré qu'après 12 mois, les deux étaient aussi efficaces pour préserver ou améliorer la FEVG (lisinopril 54,6 % (écart-type (ET) 5,19), losartan 55,2 % (ET 7,19) ; différence moyenne (DM) -0,60 % CI -6,67 à 5,47 : N = 16). La certitude des données probantes était très faible en raison d'imprécision très sérieuse et des limites de l'étude (risque de biais). Deux participants du groupe losartan ont été retirés en raison d'effets indésirables : un participant a développé une réaction allergique et un autre a dépassé la norme d'innocuité avec une chute de la fraction d'éjection supérieure à 10 %. Les auteurs n'ont signalé aucun autre effet indésirable lié au médicament (N = 22 ; données probantes de très faible certitude).
Une étude comparant l'idébénone et le placebo chez 21 garçons atteints de DMD a montré peu ou pas de différence dans le changement moyen de la fonction cardiaque entre les deux groupes entre le début et 12 mois ; pour le raccourcissement fractionnaire, le changement moyen était de 1,4 % (ET 4,1) dans le groupe idébénone et 1,6 % (ET 2,6) dans le groupe placebo (DM -0,20 %, IC 95 % -3,07 à 2,67, N = 21) et pour le fraction éjection le changement moyen était de 1,9 % (ET 9,8) dans le groupe idébénone et 0,4 (ET 5,5) dans le groupe placebo (DM -2,30 %, IC 95 % -9,18 à 4,58, N = 21). La certitude des données probantes était très faible en raison des limites de l'étude et d’une très grande imprécision. Les effets indésirables signalés étaient semblables dans les groupes traités et dans le groupe placebo (données probantes de faible certitude).
Une étude multicentrique évaluant l'éplérénone contre un placebo chez 42 patients atteints de DMD avec une cardiomyopathie précoce, mais une préservation de la fonction ventriculaire gauche déjà établie avec un traitement IECA ou ARA. Les résultats ont montré que l'éplérénone ralentissait le taux de diminution de la souche circonférentielle ventriculaire gauche évaluée par résonance magnétique (RM) à 12 mois (médiane du groupe éplérénone 1,0 %, intervalle interquartile (IQR) 0,3 à -2,2 ; médiane du groupe placebo 2,2 %, IQR 1,3 à -3,1 %, P = 0,020). La baisse médiane de la FEVG au cours de la même période était également moins marquée dans le groupe éplérénone (-1,8 %, IQR -2,9 à 6,0) que dans le groupe placebo (-3,7 %, IQR -10,8 à 1,0 ; P = 0,032). Nous avons abaissé le degré de certitude des données probantes à très faible en raison des limites de l'étude et de la grande imprécision. Des effets indésirables graves ont été signalés chez deux patients ayant reçu le placebo, mais aucun dans le groupe traité (preuve de très faible certitude).
Une étude randomisée contrôlée par placebo sur l'hormone de croissance sous-cutanée chez 16 participants atteints de DMD ou de DMB a montré une augmentation de la masse ventriculaire gauche après trois mois de traitement mais aucune amélioration significative de la fonction cardiaque. La preuve était d'une certitude très faible en raison de son imprécision, de son caractère indirect et des limites de l'étude. Il n'y a pas eu d’événement indésirable cliniquement significatif (preuve de très faible certitude).
Certaines études risquaient d'être biaisées, et toutes étaient de petites tailles. Par conséquent, bien qu'il existe des données non randomisées à l'appui de l'utilisation prophylactique du périndopril pour la cardioprotection avant la cardiomyopathie décelable et pour le lisinopril ou le losartan plus l'éplérénone lorsque la cardiomyopathie est décelable, cela doit être considéré comme étant de très faible certitude. Les résultats d'études non randomisées, dont certaines à long terme, ont conduit à l'utilisation de ces médicaments dans la pratique clinique quotidienne.
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