Existe-t-il des risques accrus de cancer de l'ovaire chez les femmes suivant un traitement médicamenteux contre l'hypofertilité ?

Contexte
Les médicaments pour stimuler l'ovulation sont utilisés pour traiter l’hypofertilité depuis le début des années 1960. Des doutes subsistent quant à l'innocuité de ces médicaments et aux risques potentiels de provoquer des cancers suite à leur administration. De plus, il a déjà été démontré que l'infertilité elle-même augmente le risque de cancer de l'ovaire.

Objectif de la revue
Avec cette revue systématique mise à jour, nous voulions résumer les résultats des recherches publiées sur le risque de cancer de l'ovaire chez les femmes hypofertiles traitées par des médicaments de fertilité comparativement à la population générale et chez les femmes hypofertiles non traitées par des médicaments de fertilité.

Quels sont les principaux résultats ?
Dans l'ensemble, d'après 37 études, qui comprenaient un total de 4 684 724 femmes, nous n'avons pas trouvé suffisamment de données probantes solides suggérant un risque potentiellement plus élevé de cancer de l'ovaire chez les femmes traitées avec des médicaments de fertilité.

Une analyse cumulative de 12 études cas-témoins menées aux États-Unis a révélé une augmentation du risque de cancer de l'ovaire chez les femmes utilisant des médicaments de fertilité, et ce risque était plus élevé chez les femmes nullipares (femmes qui n'ont pas donné naissance) comparativement aux femmes multipares (femmes qui ont donné naissance à plus d'un enfant). L'une des 37 études incluses a rapporté un développement de tumeurs ovariennes limites séreuses multiplié par deux chez les femmes après plus de quatre cycles de progestérone ; cependant, le nombre de cas inclus dans ce groupe était très faible. Une étude de cohorte a également suggéré un risque accru de tumeur ovarienne limite chez les femmes infertiles traitées au citrate de clomifène comparativement aux femmes infertiles qui n'ont pas subi de traitement pour concevoir.

Qualité des données probantes
Les études montrant une augmentation du risque de cancer de l'ovaire étaient de faible qualité méthodologique, avec de courtes périodes de suivi et un manque d'ajustement pour des facteurs de confusion importants ; par conséquent, les résultats sont trop peu fiables. Toutefois, comparativement aux études plus anciennes, les études récentes ont eu tendance à rapporter à la fois de la dose et du nombre de cycles des médicaments contre l'infertilité et ont inclus des régimes médicamenteux plus contemporains, ce qui a rendu les résultats finaux plus fiables.

Quelles sont les conclusions ?
L'infertilité s'est avérée être un facteur de risque important du cancer de l'ovaire. Toutefois, l'association entre les médicaments contre l'infertilité et le cancer de l'ovaire doit être examinée en tenant compte d'autres facteurs comme l'âge, l'indice de masse corporelle, la parité, les facteurs génétiques (c.-à-d. les antécédents familiaux de cancer de l'ovaire), l'étiologie de l'infertilité ainsi que des périodes de suivi plus longues.

Conclusions des auteurs: 

Depuis la dernière version de cette revue, seules quelques nouvelles études pertinentes ont fourni des résultats supplémentaires et des données probantes à l'appui suggérant que les médicaments contre l'infertilité peuvent augmenter légèrement le risque de cancer de l'ovaire chez les femmes hypofertiles traitées avec des médicaments contre l'infertilité comparativement à la population générale ou aux femmes hypofertiles non traitées. Le risque est légèrement plus élevé chez les femmes nullipares que chez les femmes multipares traitées avec des médicaments contre l'infertilité et pour les tumeurs ovariennes limites. Cependant, peu d'études ont été menées, le nombre de cancers est très faible et l'information sur la dose ou le type de médicaments de fertilité utilisés est insuffisante.

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Contexte: 

Il s'agit d'une version mise à jour de la Revue Cochrane originale publiée dans la Cochrane Library en 2013 (numéro 8) sur le risque de cancer de l'ovaire chez les femmes utilisant des médicaments contre l'infertilité comparativement à la population générale ou aux femmes infertiles non traitées. Le lien entre les médicaments de fertilité et le cancer de l'ovaire demeure controversé.

Objectifs: 

Évaluer le risque de cancer invasif de l'ovaire et de tumeurs ovariennes limites chez les femmes traitées avec des stimulants ovariens pour l’hypofertilité.

La stratégie de recherche documentaire: 

La revue initiale comprenait des études d'observation publiées et non publiées de 1990 à février 2013. Pour cette mise à jour, nous avons prolongé les recherches de février 2013 à novembre 2018 ; nous avons évalué la qualité des études incluses et évalué la certitude des données probantes en utilisant l'approche GRADE. Nous avons présenté les résultats dans un tableau sommaire des constatations afin de présenter l'ampleur de l'effet pour tous les types de critères de jugement.

Critères de sélection: 

Dans la revue initiale et dans la présente mise à jour, nous avons cherché des essais contrôlés randomisés (ECR), des études non randomisées et des séries de cas comprenant plus de 30 participantes.

Recueil et analyse des données: 

Au moins deux auteurs de la revue ont effectué des évaluations indépendantes de l'admissibilité et du « risque de biais » et ont extrait les données. Nous avons regroupé les études en fonction du médicament de fertilité utilisé pour deux critères de jugement : les tumeurs ovariennes limites et le cancer invasif de l'ovaire. Nous n'avons réalisé aucune méta-analyse en raison de l'hétérogénéité clinique et méthodologique prévue.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus 13 études cas-témoins et 24 études de cohorte (neuf nouvelles études de cohorte et deux études cas-témoins supplémentaires), qui comprenaient un total de 4 684 724 femmes.

Deux études de cohortes ont rapporté une incidence accrue de cancer invasif de l'ovaire chez les femmes hypofertiles exposées comparativement aux femmes non exposées. L'une d'elle a signalé un rapport d'incidence standardisé (RIS) de 1,19 (intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,54 à 2,25) basé sur 17 cas de cancer. L'autre étude de cohorte a fait état d'un rapport de risque (RR) de 1,93 (IC à 95 % : 1,18 à 3,18), et ce risque était accru chez les femmes demeurant nulligravides après avoir utilisé du citrate de clomifène (RR 2,49 ; IC à 95 % : 1,30 à 4,78) par rapport aux femmes multipares (RR 1,52 ; IC à 95 % : 0,67 à 3,42) (données probantes de très faible certitude). La légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire chez les femmes ayant entre un et trois cycles de fécondation in vitro (FIV) a été signalée, mais elle n'était pas significative sur le plan clinique (P = 0,18). On n'a pas observé d'augmentation du risque de cancer invasif de l'ovaire après l'utilisation de médicaments contre l'infertilité chez les femmes porteuses de la mutation BRCA, selon une cohorte et une étude cas-témoins. La certitude des données probantes évaluées à l'aide de GRADE était très faible.

Dans le cas des tumeurs ovariennes limites, une étude de cohorte a signalé une augmentation du risque chez les femmes exposées présentant un RIS de 3,61 (IC à 95 % : 1,45 à 7,44), et ce risque était plus élevé après un traitement au citrate de clomifène (RIS 7,47 ; IC à 95 % : 1,54 à 21,83) selon les 12 cas. Dans une autre étude de cohorte, le risque d'une tumeur ovarienne limite a été augmenté, avec un HR de 4,23 (IC à 95 % : 1,25 à 14,33), chez les femmes hypofertiles traitées par FIV comparativement à un groupe non traité par FIV dont le suivi était de plus d'un an. Une importante cohorte a signalé un risque accru de tumeurs ovariennes limites, avec un HR de 2,46 (IC à 95 % : 1,20 à 5,04), et ce, sur la base de 17 cas. Dans une étude de cohorte, on a signalé une augmentation significative des tumeurs ovariennes limites séreuses après l'utilisation de la progestérone pendant plus de quatre cycles (risque relatif (RR) de 2,63, IC à 95 % : 1,04-6,64). Une étude cas-témoin a fait état d'un risque accru après la prise de citrate de clomifène, avec un RIS de 2,5 (IC à 95 % : 1,3 à 4,5) pour 11 cas, et une autre a fait état d'une augmentation surtout après la prise de gonadotrophine ménopausique humaine (rapport des cotes (RC) 9,38, IC à 95 % 1,66 à 52,08). Une autre étude a estimé un risque accru de tumeur ovarienne limite, mais cette estimation était basée sur quatre cas sans contrôle de l'utilisation de médicaments de fertilité. La certitude des données probantes évaluées à l'aide de GRADE était très faible.

Toutefois, bien que certaines études aient suggéré une légère augmentation des risques de cancer de l'ovaire et de tumeur ovarienne limite, aucune n'a fourni de données probantes de certitude modérée ou élevée, tel que résumé dans les tableaux GRADE.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Julia Caratini et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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