Le rôle des anticorps monoclonaux anti-CD20 dans le traitement des personnes atteintes de leucémie lymphoïde chronique

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie maligne qui représente 25 % du total des leucémies. Il s'agit de la malignité lymphoïde la plus fréquente dans les pays occidentaux. Elle se caractérise par une évolution clinique et un pronostic très variables. Certains patients peuvent n'éprouver que des symptômes minimes ou pas de symptômes du tout durant de nombreuses années et avoir une espérance de vie normale, sans nécessiter de traitement. D'autres personnes sont déjà symptomatiques au moment du diagnostic, ou le deviennent rapidement après, et sont sujets à des complications infectieuses et auto-immunes qui réduisent leur espérance de vie. Le traitement standard comprend une chimiothérapie avec un ou plusieurs agents. À l'heure actuelle, on rajoute des anticorps monoclonaux, en particulier de l'alemtuzumab et du rituximab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain car des essais non-randomisés ont mis en lumière des indices d'une survie globale augmentée, mais aussi d'un risque accru d'infections graves. Dans cette revue systématique nous avons résumé et analysé les données provenant d'essais contrôlés randomisés (ECR) sur l'efficacité et l'innocuité des anticorps monoclonaux anti-CD20 (tels que le rituximab et l'ofatumumab) dans le traitement de la LLC. Nous avons effectué des recherches dans des bases de données médicales telles que EMBASE, MEDLINE et CENTRAL, et nous avons trouvé sept essais contrôlés randomisés remplissant nos critères d'inclusion. Les essais inclus avaient comparé des anticorps anti-CD20, en particulier le rituximab, à l'arrêt de toute thérapie ou au traitement anticancéreux de la LLC, sans prendre en compte si les patients étaient nouvellement diagnostiqués ou en rechute. Cinq seulement des sept essais identifiés ont pu être inclus dans une des deux méta-analyses effectuées.

Trois essais (N = 1421) ont été inclus dans la méta-analyse comparant l'efficacité de la chimiothérapie avec adjonction de rituximab à celle de la chimiothérapie sans traitement supplémentaire. La méta-analyse a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale et une plus longue période sans progression de la maladie chez les patients recevant le rituximab. Le traitement qui incluait du rituximab avait entrainé plus d'effets indésirables, mais cela n'avait pas conduit à une différence statistiquement significative au niveau des décès causés par le traitement. Toutefois, les patients traités dans ces essais n'avaient pas souffert de graves problèmes de santé en plus de la LLC et il n'est donc toujours pas clair si les patients souffrant de sévères comorbidités pourraient tirer un bénéfice de cette option de traitement.

En résumé, cette méta-analyse a montré que les patients recevant une chimiothérapie avec adjonction de rituximab étaient avantagés en termes de survie en comparaison avec ceux sous seule chimiothérapie. Cela étaye par conséquent la recommandation d'associer du rituximab à la combinaison de fludarabine et de cyclophosphamide comme option de traitement de première ligne ainsi que pour les personnes atteintes de LLC récidivante ou réfractaire. De nouvelles recherches devraient se concentrer sur l'évaluation des éventuels bénéfices de l'ajout de rituximab à des traitements chimiothérapiques autres que la fludarabine avec cyclophosphamide, pour les patients non traités précédemment, en rechute ou réfractaires. Elles devront également évaluer si les patients atteints de comorbidités graves peuvent tirer bénéfice de l'ajout de rituximab à la chimiothérapie.

Les données disponibles sur les évaluations comparatives de quatre autres essais n'étaient pas suffisantes pour tirer des conclusions définitives. Deux essais avaient, respectivement, évalué la combinaison de polychimiothérapie avec du rituximab versus de l'alemtuzumab. Une étude avait évalué deux différents calendriers d'administration du rituximab : rituximab administré à la fois concomitamment et postérieurement au traitement primaire versus traitement primaire seul avec administration subséquente de rituximab. Un essai avait examiné deux dosages différents (500 mg et 1000 mg) d'ofatumumab en supplément à la fludarabine avec cyclophosphamide.

Des essais contrôlés randomisés (ECR) seront nécessaires pour déterminer les effets cliniques de nouveaux anticorps anti-CD20, tels que l'ofatumumab ou le GA101, en comparaison avec le rituximab. Nous avons connaissance de 16 études en cours, dont notamment trois essais comparant l'ofatumumab, avec ou sans chimiothérapie supplémentaire, à l'absence de traitement. Les résultats de ces essais seront inclus dans une mise à jour de cette revue ; ils pourraient conduire à des conclusions différentes et permettre de juger de l'efficacité et de l'innocuité générales des anti-CD20 monoclonaux dans le traitement de la LLC.

Conclusions des auteurs: 

Cette méta-analyse a montré que les patients recevant une chimiothérapie avec adjonction de rituximab sont avantagés en termes de SG et de SSP en comparaison avec ceux sous seule chimiothérapie. Cela étaye par conséquent la recommandation d'associer du rituximab à la FluC comme option de traitement de première ligne ainsi que pour les personnes atteintes de LLC récidivante ou réfractaire. Les données disponibles sur les autres comparaisons évaluées n'étaient pas suffisantes pour tirer des conclusions définitives.

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Contexte: 

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) représente 25 % de toutes les leucémies et constitue la malignité lymphoïde la plus fréquente dans les pays occidentaux. Les traitements standard sont notamment les mono- et poly-chimiothérapies, généralement combinées à des anticorps monoclonaux tels que le rituximab ou l'alemtuzumab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain, étant donnés les indices d'un risque accru d'infections graves.

Objectifs: 

Les objectifs de cette revue sont de fournir une réponse s'appuyant sur des bases factuelles concernant les bénéfices cliniques et les préjudices liés aux anticorps monoclonaux anti-CD20 (tels que le rituximab, l'ofatumumab et le GA101) par rapport à l'arrêt de toute thérapie ou à d'autres traitements anti-leucémiques chez les patients atteints de LLC, indépendamment du statut de la maladie.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (The Cochrane Library numéro 12, 2011), MEDLINE (de janvier 1990 au 4 janvier 2012) et EMBASE (de 1990 au 20 mars 2009), ainsi que dans des actes de conférence (American Society of Hematology, American Society of Clinical Oncology, European Hematology Association and European Society of Medical Oncology), dans le but de trouver des essais contrôlés randomisés (ECR).

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des ECR examinant des anticorps monoclonaux anti-CD20 en comparaison avec l'arrêt de toute thérapie ou avec un traitement anti-leucémique comme la chimiothérapie ou les anticorps monoclonaux, chez des patients atteints de LLC nouvellement diagnostiqués ou en rechute.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons utilisé le hazard ratio (HR) pour mesurer l'effet de survie globale (SG), de survie sans progression (SSP) et de délai avant le traitement suivant, et le risque relatif (RR) pour les taux de réponse, la mortalité liée au traitement (MLT) et les événements indésirables (EI). Deux auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante.

Résultats principaux: 

Nous avons passé au crible un total de 1150 résultats de recherche. Sept ECR portant sur 1763 patients ont été identifiés, mais cinq seulement ont pu être inclus dans les deux méta-analyses distinctes que nous avons effectuées. Nous avons estimé que la qualité générale de ces essais était modérée à élevée. Tous les essais étaient des études randomisées et ouvertes. Cependant, deux essais n'avaient été publiés que sous forme de résumés et, par conséquent, nous n'avons pas pu évaluer en détail leur risque potentiel de biais.

Trois ECR (N = 1421) avaient évalué l'efficacité des anticorps monoclonaux anti-CD20 (c.-à-d. le rituximab) en supplément de la chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie seule. Les méta-analyses ont montré un avantage statistiquement significatif pour la SG (RR 0,78 ; intervalle de confiance (IC) à 95% 0,62 à 0,98 ; P = 0,03 ; le nombre de sujets à traiter pour obtenir un effet bénéfique supplémentaire (NST) était de 12) et la SSP (HR 0,64 ; IC à 95% 0,55 à 0,74 ; P < 0,00001) chez les patients recevant du rituximab. Dans le groupe à rituximab s'étaient produits un plus grand nombre d'effets indésirables de niveau 3 ou 4, au sens de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), (3 essais ; N = 1398 ; RR 1,15 ; IC à 95% 1,08 à 1,23 ; P <0,0001; le nombre de sujets à traiter pour obtenir un effet néfaste supplémentaire (NNN) était de 9), mais cela ne conduisait pas à une différence statistiquement significative en ce qui concerne la MLT (3 essais ; N = 1415 ; RR 1,19 ; IC à 95% 0,70 à 2,01 ; P = 0,52 ).

Deux essais (N = 177) avaient évalué le rituximab par rapport à l'alemtuzumab. Aucune des études n'avait rendu compte de la SG ou de la SSP. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes pour ce qui concerne le taux de réponse complète (TRC) (RR 1,21 ; IC à 95% 0,94 à 1,58 ; P = 0,14) ou la MLT (RR 0,31 ; IC à 95% 0,06 à 1,51 ; P = 0,15). L'essai CLL2007FMP avait toutefois été interrompu prématurément en raison d'une augmentation de la mortalité dans le groupe à alemtuzumab. Des EI plus graves s'étaient produits dans ce groupe (43 % avec l'alemtuzumab versus 22 % avec le rituximab ; P = 0,006).

Deux essais avaient évalué différents dosages ou calendriers d'administration des anticorps monoclonaux anti-CD20. Une étude (N = 104) avait évalué deux différents calendriers d'administration du rituximab (groupe de concomitance : fludarabine et rituximab (Flu-R) plus consolidation au rituximab, versus groupe séquentiel : fludarabine seule plus consolidation au rituximab). La comparaison des régimes concomitant et séquentiel de rituximab a mis en évidence une différence statistiquement significative du TRC avec 33 % dans le groupe de concomitance et 15 % dans le groupe séquentiel (P = 0,04), mais celle-ci n'a pas entrainé de différence statistiquement significative au niveau de la SG (HR 1,14 ; IC à 95% 0,20 à 6,65 ; P = 0,30) ou de la SSP (HR 0,96 ; IC à 95% 0,43 à 2,15;; P = 0,11). De plus, les résultats n'ont montré aucune différence dans la survenue des EI, sauf pour la neutropénie qui avait été plus souvent observée chez les patients du groupe de concomitance. L'autre essai (N = 61) avait examiné deux dosages différents (500 mg et 1000 mg) de l'ofatumumab en supplément de la FluC. Le groupe étudiant l'ofatumumab n'avait pas évalué la SG, et la SSP médiane n'avait pas été atteinte vu le court suivi médian de huit mois. Il n'avait mis en évidence aucune différence statistiquement significative entre les groupes au niveau du TRC (32 % dans le groupe à FCO500 versus 50 % dans le groupe à FCO1000 ; P = 0,10) ou des EI (anémie, neutropénie, thrombopénie).

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.