لوکمی لنفوسیتیک مزمن (chronic lymphocytic leukaemia; CLL یک بیماری بدخیم است و 25% از کل لوکمیها را تشکیل میدهد. این بیماری شایعترین سرطان سیستم لنفاوی در کشورهای غربی بوده، و با سیر بالینی و پیشآگهی بسیار متغیری شناخته میشود. برخی از بیماران ممکن است برای سالهای متمادی نشانههای خفیف را داشته یا بدون نشانه باشند، و بدون نیاز به درمان، از طول عمر طبیعی برخوردار شوند. در برخی دیگر، نشانهها در زمان تشخیص یا اندکی پساز آن ظاهر شده و ممکن است دچار عوارض عفونی و خودایمنی شوند، که منجر به کاهش طول عمر میشود. درمان استاندارد شامل شیمیدرمانی با یک یا چند عامل است. امروزه، آنتیبادیهای مونوکلونال، به ویژه آلمتوزوماب (alemtuzumab) و ریتوکسیماب (rituximab) به درمانها اضافه میشوند. بااینحال، تاثیر این عوامل هنوز مشخص نیست، زیرا در کارآزماییهای تصادفیسازینشده، نشانههایی از افزایش بقای کلی (overall survival; OS)، اما به قیمت افزایش خطر عفونتهای شدید، دیده شد. در این مرور سیستماتیک، شواهد حاصل از کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده را در مورد اثربخشی و بیخطری (safety) آنتیبادیهای مونوکلونال ضد-CD20 (مانند ریتوکسیماب و اوفاتوموماب (ofatumumab)) در درمان CLL، خلاصه و آنالیز کردیم. بانکهای اطلاعاتی پزشکی را، مانند EMBASE؛ MEDLINE و CENTRAL، جستوجو کرده، و هفت کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده را یافتیم که معیارهای ورود را داشتند. کارآزماییهای واردشده، آنتیبادیهای ضد-CD20، بهویژه ریتوکسیماب، را با عدم درمان بیشتر یا با درمان ضدسرطان در CLL مقایسه کردند، صرفنظر از اینکه بیماران تازه تشخیص داده شده بودند یا بیماری عود کرده بود. فقط پنج مورد از هفت کارآزمایی شناساییشده توانستند در یکی از دو متاآنالیز انجامشده، وارد شوند.
سه کارآزمایی (N = 1421) در متاآنالیزی که اثربخشی شیمیدرمانی را بههمراه ریتوکسیماب در مقایسه با شیمیدرمانی بدون درمان بیشتر ارزیابی کرد، گنجانده شدند. این متاآنالیز نشان داد بیمارانی که ریتوکسیماب کمکی دریافت کردند، بهبودی آماری معنیداری را در بقای کلی و مدت زمان طولانیتر حیات بدون پیشرفت بیماری به دست آوردند. درمان با ریتوکسیماب باعث بروز عوارض جانبی بیشتری شد، اما منجر به تفاوت آماری معنیدار در بروز مرگومیر ناشی از درمان نشد. بااینحال، بیمارانی که در این کارآزماییها تحت درمان قرار گرفتند، جدا از CLL، از دیگر مشکلات شدید سلامت رنج نمیبردند؛ بنابراین، هنوز مشخص نیست که بیماران مبتلا به بیماریهای همراه شدید از این گزینه درمانی بهرهمند خواهند شد یا خیر.
بهطور خلاصه، این متاآنالیز نشان داد بیمارانی که شیمیدرمانی را بههمراه ریتوکسیماب دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که فقط با شیمیدرمانی درمان شدند، میزان بقای بیشتری داشتند. بنابراین، نتایج بهدستآمده از توصیه به مصرف ریتوکسیماب در ترکیب با فلودارابین (fludarabine) و سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) به عنوان گزینهای برای درمان خط اول، همچنین برای افراد مبتلا به CLL عودکننده یا مقاوم به درمان، پشتیبانی میکنند. تحقیقات بیشتر باید بر ارزیابی مزایای افزودن ریتوکسیماب به دیگر رژیمهای شیمیدرمانی نسبت به فلودارابین با سیکلوفسفامید در درمان بیماران قبلا درماننشده، عودکننده یا مقاوم به درمان متمرکز شوند. همچنین باید ارزیابی شود که بیماران مبتلا به بیماریهای زمینهای جدی، از افزودن ریتوکسیماب به شیمیدرمانی سود خواهند برد یا خیر.
شواهد موجود در مورد مقایسههای ارزیابیشده از چهار کارآزمایی دیگر برای استنتاج نتیجهگیری نهایی کافی نبود. دو کارآزمایی به ترتیب پلیکموتراپی (polychemotherapy) را در ترکیب با ریتوکسیماب در مقابل آلمتوزوماب ارزیابی کردند. یک کارآزمایی دو برنامه مختلف ریتوکسیماب را ارزیابی کرد: مصرف ریتوکسیماب همزمان با درمان اولیه بههمراه درمان با ریتوکسیماب که پساز درمان اولیه تجویز شد، در مقابل درمان اولیه بهتنهایی و تجویز بعدی ریتوکسیماب. یک کارآزمایی، دو دوز مختلف (500 میلیگرم و 1000 میلیگرم) از اوفاتوموماب را علاوهبر فلودارابین بههمراه سیکلوفسفامید بررسی کرد.
برای تعیین تاثیرات بالینی آنتیبادیهای جدید ضد-CD20، مانند اوفاتوموماب یا GA101، در مقایسه با ریتوکسیماب، به انجام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs) نیاز است. تعداد 16 مطالعه در حال انجام هستند، از جمله سه کارآزمایی که اوفاتوموماب را با یا بدون شیمیدرمانی کمکی در مقابل عدم درمان مقایسه میکنند. یافتههای این کارآزماییها در بهروزرسانی این مرور گنجانده خواهند شد و میتوانند منجر به نتیجهگیریهای متفاوتی شده و ممکن است امکان قضاوت را در مورد اثربخشی کلی و بیخطری (safety) آنتیبادی مونوکلونال ضد-CD20 در درمان CLL فراهم کنند.
مطالعه چکیده کامل
لوکمی لنفوسیتیک مزمن (chronic lymphocytic leukaemia; CLL) تقریبا 25% از کل موارد لوکمی را تشکیل داده و شایعترین بدخیمی لنفوئیدی در کشورهای غربی به حساب میآید. درمانهای استاندارد شامل مونوکموتراپی (mono-chemotherapy) یا پلیکموتراپی (poly-chemotherapy) هستند، که اغلب با آنتیبادیهای مونوکلونال مانند ریتوکسیماب (rituximab) یا آلمتوزوماب (alemtuzumab) ترکیب میشوند. بااینحال، تاثیر این عوامل هنوز مشخص نیست، زیرا نشانههایی از افزایش خطر عفونتهای شدید وجود دارد.
اهداف
اهداف این مرور، ارائه پاسخی مبتنی بر شواهد در مورد مزایا و خطرات بالینی آنتیبادیهای مونوکلونال ضد-CD20 (مانند ریتوکسیماب، اوفاتوموماب (ofatumumab)، GA101) در مقایسه با عدم درمان بیشتر یا دیگر درمانهای ضد-لوکمی در بیماران مبتلا به CLL، صرفنظر از وضعیت بیماری، است.
روشهای جستوجو
برای یافتن کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs)، در پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (کتابخانه کاکرین، شماره 12، 2011)، MEDLINE (از ژانویه 1990 تا 4 ژانویه 2012) و EMBASE (از 1990 تا 20 مارچ 2009)، همچنین مجموعه مقالات کنفرانسها (انجمن هماتولوژی آمریکا، انجمن انکولوژی بالینی آمریکا، انجمن هماتولوژی اروپا و انجمن انکولوژی پزشکی اروپا) جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما RCTهایی را وارد کردیم که آنتیبادیهای مونوکلونال ضد-CD20 را در مقایسه با عدم درمان بیشتر یا با درمانهای ضد-لوکمی مانند شیمیدرمانی یا آنتیبادیهای مونوکلونال در بیماران مبتلا به CLL تازهتشخیص داده شده یا عودکرده، بررسی کردند.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
از نسبت خطر (HR) بهعنوان یک معیار تاثیر درمان برای بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) و زمان لازم تا درمان بعدی، و از خطر نسبی (RR) برای نرخ پاسخ به درمان، مورتالیتی مرتبط با درمان (treatment-related mortality; TRM) و عوارض جانبی (AEs) استفاده کردیم. دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم دادهها را استخراج کرده و کیفیت کارآزماییها را ارزیابی کردند.
نتایج اصلی
در مجموع 1150 مورد را غربالگری کردیم. هفت RCT شامل 1763 بیمار شناسایی شدند، اما فقط پنج مورد از آنها توانستند در دو متاآنالیز جداگانهای که انجام دادیم، گنجانده شوند. کیفیت کلی این کارآزماییها را متوسط تا بالا ارزیابی کردیم. تمامی کارآزماییها، تصادفیسازیشده و برچسب-باز (open-label) بودند. بااینحال، دو کارآزمایی فقط به صورت چکیده منتشر شدند، بنابراین قادر به بررسی جزئیات خطر سوگیری (bias) بالقوه برای این کارآزماییها نبودیم.
سه RCT (1421 بیمار) اثربخشی آنتیبادیهای مونوکلونال ضد-CD20 (یعنی ریتوکسیماب) را بههمراه شیمیدرمانی در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی ارزیابی کردند. متاآنالیزها، مزیت آماری معنیداری را برای OS (HR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 0.98، P = 0.03، تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا رسیدن به یک تاثیر مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial effect; NNTB): 12) و PFS (HR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.55 تا 0.74، P < 0.00001) در بیمارانی که ریتوکسیماب دریافت کردند، نشان دادند. در گروه ریتوکسیماب، AEهای بیشتری رخ دادند، درجه 3 یا 4 از سازمان جهانی بهداشت (WHO) (3 کارآزمایی، N = 1398؛ RR: 1.15؛ 95% CI؛ 1.08 تا 1.23، P < 0.0001؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا رسیدن به یک پیامد مضر بیشتر (number needed to harm for an additional harmful outcome; NNTH): 9)، اما این منجر به تفاوت آماری معنیداری در مورد TRM نشد (3 کارآزمایی، N = 1415؛ RR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.70 تا 2.01، P = 0.52).
دو کارآزمایی (N = 177) ریتوکسیماب را در مقابل آلمتوزوماب ارزیابی کردند. هیچ مطالعهای OS یا PFS را گزارش نکرد. هیچ تفاوت آماری معنیداری میان بازوها از نظر میزان پاسخ کامل به درمان (complete response rate; CRR) (RR 1.21؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.58، P = 0.14) یا TRM (RR 0.31؛ 95% CI؛ 0.06 تا 1.51، P = 0.15) دیده نشد. بااینحال، کارآزمایی CLL2007FMP به دلیل افزایش مورتالیتی در بازوی آلمتوزوماب، زودتر از موعد متوقف شد. AEهای جدیتری در این بازو رخ دادند (43% با آلمتوزوماب در مقابل 22% با ریتوکسیماب؛ P = 0.006).
دو کارآزمایی، دوزهای مختلف یا برنامههای زمانی مختلف استفاده از آنتیبادیهای مونوکلونال ضد-CD20 را ارزیابی کردند. یک کارآزمایی (N = 104) دو برنامه مختلف ریتوکسیماب را ارزیابی کرد (بازوی همزمان: فلودارابین (fludarabine) بههمراه ریتوکسیماب (Flu-R) بههمراه تثبیت ریتوکسیماب در مقابل بازوی متوالی (sequential arm): فلودارابین بهتنهایی بههمراه تثبیت ریتوکسیماب). مقایسه رژیم همزمان در مقابل رژیم متوالی ریتوکسیماب، تفاوت آماری معنیداری را در CRR با 33% در گروه رژیم همزمان و 15% در گروه رژیم متوالی نشان داد (0.04 = P)، که منجر به ایجاد تفاوت آماری معنیداری در مورد OS (HR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.20 تا 6.65، P = 0.30) یا PFS (HR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.43 تا 2.15، P = 0.11) نشد. علاوهبر این، نتایج هیچ تفاوتی را در بروز AEها نشان ندادند، بهجز نوتروپنی که بیشتر در بیماران گروه همزمان مشاهده شد. کارآزمایی دیگر (N = 61) دو دوز مختلف (500 میلیگرم و 1000 میلیگرم) از اوفاتوموماب را علاوهبر FluC ارزیابی کرد. بازویی که اوفاتوموماب را بررسی کرد، به OS نپرداخت، و به دلیل دوره پیگیری کوتاهمدت با میانه (median) هشت ماه، میانه PFS حاصل نشد. این مطالعه هیچ تفاوت آماری معنیداری را میان بازوها از نظر CRR (32% در بازوی FCO500 در مقابل 50% در بازوی FCO1000؛ P = 0.10) یا AEها (کمخونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی) نشان نداد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
این متاآنالیز نشان داد بیمارانی که شیمیدرمانی را بههمراه ریتوکسیماب دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که فقط با شیمیدرمانی درمان شدند، از نظر OS و PFS سود بردند. بنابراین، یافتهها از توصیه به مصرف ریتوکسیماب در ترکیب با FluC بهعنوان گزینهای برای درمان خط اول، همچنین برای افراد مبتلا به CLL عودکننده یا مقاوم به درمان، پشتیبانی میکند. شواهد موجود در مورد دیگر مقایسههای ارزیابیشده برای نتیجهگیری نهایی کافی نبود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
