Est-ce que les inhibiteurs de la réparation de l'ADN sont aussi efficaces et sans danger par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer ovarien ?

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À échelle mondiale, le cancer ovarien est la sixième forme la plus fréquente de cancer chez les femmes et une des causes majeures des décès, avec une incidence annuelle de 6,6 cas pour 100 000 femmes et un taux de mortalité annuel de 4,0 décès pour 100 000 femmes. La plupart des cancers ovariens (90%) sont des cancers ovariens épithéliaux apparaissant à la surface de l'ovaire. Le cancer ovarien épithélial se manifeste typiquement chez les femmes postménopausiques, avec une incidence maximale vers les 60 ans, bien qu'il se manifeste aussi chez les femmes plus jeunes et il est souvent associé à des prédispositions génétiques. L'apparition de la maladie est insidieuse et 75% des femmes présentent une maladie à un stade avancé (stade III et IV) lorsque la survie de 5 ans est d'environ 30%. Le traitement comprend la chirurgie réductrice et la chimiothérapie à base de platine, avec ou sans taxane. Bien que la réaction initiale à la chimiothérapie soit satisfaisante, la plupart des femmes expérimenteront une rechute requérant davantage de chimiothérapie et développeront un cancer résistant à la chimiothérapie.

La chimiothérapie agit sur toutes les cellules qui se divisent rapidement en endommageant l'ADN. Les cellules cancéreuses se divisent très rapidement ; c'est pour cette raison que la chimiothérapie fonctionne mieux sur les cellules cancéreuses que sur les cellules normales. Cependant, il n'y a pas de sélectivité particulière pour les cellules normales ; par conséquent, les cellules qui se divisent rapidement, telles que celles de la paroi interne de l'intestin, des follicules pileux et de la moelle osseuse sont aussi affectées, ce qui cause diarrhées, aphtes buccales, perte de cheveux, anémie et prédisposition aux infections.

Toutes les cellules sont dotées d'un nombre de systèmes ou voies qui réparent les dégâts subis par l'ADN. Si les cellules ne parviennent pas à réparer leur ADN, la cellule subit la mort cellulaire programmée (apoptose) pour prévenir la division d'une cellule anormale. En raison du fait que la réparation de l'ADN est vitale à la survie de la cellule, les cellules normales ont plus d'une voie de réparation de l'ADN pour qu'elles puissent se réparer même si une d'elles est perdue. Les cellules cancéreuses développent souvent des défauts dans ces voies en raison des mutations qui peuvent accélérer le développement du cancer (par exemple : mutations BRCA). Néanmoins, ces mêmes mutations rendent les cellules cancéreuses plus susceptibles à subir l'endommagement de leur ADN (telles que celles provoquées par la chimiothérapie) que les cellules normales. De nouveaux agents thérapeutiques ont été développés pour inhiber les voies de réparation de l'ADN, ce qui rend les cellules qui présentent déjà des défauts dans une autre voie de réparation de l'ADN causés par une mutation, extrêmement sensibles aux agents de la chimiothérapie qui endommagent l'ADN. La cible la plus commune pour ce type de nouvel agent anti-cancer sont les enzymes qui réparent l'ADN, appelées poly (ADP-ribose) polymérases (PARP). Les PARP sont une famille d'enzymes apparentées qui régulent une variété de processus cellulaires, y compris la réparation de l'ADN, la mort cellulaire et l'inflammation. Les inhibiteurs des PARP ont donc une gamme d'applications potentiellement ample.

Notre but fut de comparer l'efficacité et les effets indésirables des inhibiteurs des PARP par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle chez les femmes atteintes de cancer ovarien. Nous sommes parvenus à identifier une dose sûre d'AZD2281 (un inhibiteur des PARP) grâce à des essais non randomisés de petite taille qui ont donné lieu à des résultats encourageants. Pour le cancer ovarien, il y a actuellement deux ECR en cours, mais les résultats ne sont pas encore disponibles. On a attendu les résultats de ces essais pour déterminer si les inhibiteurs de la réparation de l'ADN jouent un rôle en plus de la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer de l'ovaire.

Conclusions des auteurs: 

À ce jour, il n'y a pas de données publiées d'un ECR portant sur l'efficacité et les effets indésirables des inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN utilisés seuls ou en association avec la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer ovarien. Des essais en cours ont été identifiés dont on attend les résultats ; ils seront inclus dans les mises à jours futures de cette revue.

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Contexte: 

Le cancer de l'ovaire est la sixième forme la plus fréquente du cancer et la septième cause la plus fréquente des décès causés par le cancer chez les femmes à échelle mondiale.Trois quarts des femmes consultent lorsque la maladie s'étend à travers l'abdomen (stade III ou IV) et le traitement comprend une combinaison de chirurgie réductrice et de chimiothérapie à base de platine, avec ou sans taxane. Bien que les réponses initiales à la chimiothérapie sont souvent satisfaisantes, la plupart des femmes expérimenteront une rechute, elles devront se soumettre à davantage de sessions de chimiothérapie et développeront finalement une résistance aux agents de la chimiothérapie. Une compréhension accrue de la base moléculaire du cancer ovarien a conduit au développement d'agents nouveaux qui fonctionnent de manières différentes à la chimiothérapie conventionnelle. Ils comprennent les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN ; dont les plus courants sont les inhibiteurs des PARP (poly (ADP-ribose) polymérases). Il est donc important de comparer l'efficacité et les effets indésirables de ces nouveaux agents pour évaluer leur rôle dans le traitement du cancer ovarien avancé, en particulier dans la mesure où les traitements de maladies avancées prennent pour but de prolonger la survie et d'améliorer la qualité de vie (QdV).

Objectifs: 

Comparer l'efficacité et les effets nocifs des interventions qui inhibent les voies de réparation de l'ADN pour le traitement du cancer ovarien.

La stratégie de recherche documentaire: 

On a identifié des ECR après avoir consulté le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, numéro 2, 2009), le registre d'essais du groupe de la Revue collaborative sur le cancer gynécologique de Cochrane, MEDLINE (1990 jusqu'à juin 2009), EMBASE (1990 jusqu'à juin 2009), les essais en cours sur www.controlled-trials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials, le Registre national des recherches (NRR), la base de données FDA et la littérature biomédicale de l'industrie pharmaceutique.

Critères de sélection: 

Femmes adultes atteintes de cancer de l'ovaire histologiquement prouvé qui ont été randomisées dans des groupes de traitement qui comparaient les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN à aucun traitement ou les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN associés à la chimiothérapie conventionnelle par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle uniquement.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs de revue ont indépendamment évalué si des études potentiellement pertinentes remplissaient les critères d'inclusion. Des recherches de données et d'informations additionnelles ont également été réalisées par deux auteurs de revue indépendants. Aucun essai n’a été trouvé et par conséquent, aucune donnée n'a été analysée. Les informations n’ont donc été recueillies que sur des références exclues.

Résultats principaux: 

La stratégie de la recherche a identifié 473 références uniques, desquelles 461 ont été exclues sur la base du titre et du résumé. Les 12 articles restants ont été récupérés dans leur intégralité mais aucun d'eux ne remplissait les critères d'inclusion. Cependant, deux essais cliniques randomisés de phase II actuellement en cours qui remplissaient les critères d'inclusion ont été identifiés dans les bases de données des essais cliniques mais il n'existait pas de données préliminaires disponibles.

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.