Antagonistes mu-opioïdes pour la dysfonction intestinale due aux opioïdes chez les personnes atteintes de cancer et les personnes recevant des soins palliatifs

Contexte

Les opioïdes (médicaments similaires à la morphine) sont utilisés pour traiter les douleurs intenses. Malheureusement, ils provoquent des effets secondaires. La dysfonction intestinale induite par les opioïdes (DIOI) est un terme utilisé pour décrire la constipation, l'évacuation incomplète des intestins, les ballonnements et l'augmentation du reflux (remontée) du contenu de l'estomac. La DIOI peut être grave au point qu'une personne choisisse de limiter le traitement aux opioïdes pour améliorer la fonction intestinale. La DIOI est fréquente chez les personnes atteintes de cancer et les personnes recevant des soins palliatifs (soins donnés aux personnes atteintes d'une maladie en phase terminale, c’est-à-dire lorsqu'une guérison n'est plus possible). Les laxatifs constituent le traitement de premier choix pour la DIOI. Cependant, ils ne fonctionneraient pas toujours. Les antagonistes mu-opioïdes (AMO) sont des médicaments spécifiques pour la DIOI. Les directives cliniques peuvent les recommander lorsque les laxatifs échouent.

Caractéristiques des essais

Le but de cette revue actualisée est de déterminer ce que nous savons sur l'efficacité et l'innocuité des AMO pour la prise en charge de la DIOI chez les personnes atteintes d’un cancer et chez les personnes recevant des soins palliatifs et pour lesquelles les laxatifs ont échoué. L'un des effets secondaires possible d'un AMO est la réduction de l’effet analgésique induit par les opioïdes ; nous avons donc examiné son impact sur le soulagement de la douleur. Nous n'avons inclus que les essais contrôlés randomisés (ECR), ce sont des essais cliniques bien planifiés qui fournissent les données probantes les plus fiables. Les ECR devaient évaluer un AMO, comme la naldémédine, le méthylnaltrexone et la naloxone. Les groupes témoins de l'essai pouvaient être un placebo (une substance sans effet actif connu), des soins habituels ou un autre traitement, par exemple un autre type d’AMO.

Résultats principaux

Menées jusqu'en août 2017, nos recherches ont permis de trouver huit essais portant sur 1 022 adultes. Les AMO évalués chez les personnes atteintes de cancer étaient la naldémédine et la naloxone administrées par voie orale et prises en association avec un traitement aux opioïdes (pour la douleur). Le méthylnaltrexone administré par injection a été évalué en soins palliatifs où la plupart des participants étaient atteints d’un cancer avancé.

Les résultats comparaient la naldémédine ou le méthylnaltrexone avec un placebo. Dans le cas de la naloxone, les résultats comparaient soit la naloxone avec un placebo, soit la naxolone avec un traitement aux opioïdes seul.

Nous avons évalué la qualité des données probantes tirées des études comme étant de qualité très faible à modérée. Très faible signifie que nous sommes très incertains quant aux résultats. Élevé signifie que nous sommes très sûrs des résultats. Il y a eu des problèmes dans la conception des études, y compris quant à la sous-déclaration des méthodes d'essai.

Selles dans les 24 heures et jusqu'à deux semaines

Des données probantes de qualité modérée montraient que la naldémédine augmentait la fréquence des selles jusqu'à deux semaines. Les essais n'ont pas mesuré les effets de la naloxone sur les selles à deux semaines. La prise de méthylnaltrexone a augmenté la fréquence des selles ou de défécation (selles molles) dans les 24 heures et jusqu'à deux semaines (données probantes de qualité modérée).

Soulagement de la douleur

Des données de qualité modérée indiquent que la naldémédine n'a pas eu d’incidence sur le soulagement de la douleur. Les essais n'ont pas mesuré l'intensité de la douleur avec la naldémédine. Des données probantes de très faible qualité indiquent que la naloxone prise seule n’a pas eu d’incidence sur le soulagement de la douleur. Des données probantes de qualité modérée indiquent que la naloxone prise avec un traitement aux opioïdes n'a pas eu d’incidence sur le soulagement de la douleur. Des données probantes de qualité modérée à faible indiquent que le méthylnaltrexone n'a pas eu d’incidence sur le soulagement de la douleur.

Risque d'effets secondaires graves (hospitalisation, danger de mort ou décès) et autres effets secondaires

Des données probantes de faible qualité indiquent que la naldémédine et la naloxone, combinées à un traitement aux opioïdes, n'augmentent pas le risque d'effets secondaires graves. En ce qui concerne la naldémédine, cinq effets secondaires graves ont été notés dans l'essai, mais aucun n'a été décrit comme étant lié au médicament étudié. Le méthylnaltrexone n'a probablement pas augmenté le risque d'effets secondaires graves (données probantes de qualité modérée).

Des données probantes de qualité modérée indiquent que la naldémédine augmente le risque d'effets secondaires. Des données probantes de qualité modérée indiquent que la naloxone prise avec de l'oxycodone (un analgésique aux opioïdes) n'augmente pas le risque d'effets secondaires. Des données probantes de faible qualité indiquent que le méthylnaltrexone n'augmente pas le risque général d'effets secondaires. Le méthylnaltrexone a augmenté le risque de douleurs abdominales et de flatulences.

Conclusion

Des données probantes de qualité modérée suggèrent que la naldémédine améliore la fonction intestinale des adultes atteints de cancer et de DIOI pendant deux semaines, mais elle augmente le risque d'effets secondaires ; que le méthylnaltrexone améliore la fonction intestinale des personnes recevant des soins palliatifs. Des données de faible qualité indiquent que le méthylnaltrexone n’augmente pas les effets secondaires. Les résultats de cette revue doivent être interprétés avec précaution, car ils n'ont pas été obtenus à partir de données probantes de haute qualité. Aucune étude n'a été menée chez les enfants.

Conclusions des auteurs: 

Dans cette mise à jour, les conclusions pour la naldémédine sont nouvelles. Des données probantes de qualité modérée suggèrent que la naldémédine, prise par voie orale, améliore la fonction intestinale pendant deux semaines chez les personnes atteintes de cancer et de DIOI, mais augmente le risque d'effets indésirables. Les conclusions sur la naloxone et sur le méthylnaltrexone restent inchangées. Les essais sur la naloxone n'ont pas évalué la défécation à 24 heures ou sur deux semaines après l’administration. Des données probantes de qualité modérée montrent que le méthylnaltrexone améliore la fonction intestinale chez les personnes recevant des soins palliatifs à court terme et sur une période de deux semaines. Des données probantes de faible qualité montrent que le méthylnaltrexone n'augmente pas le risque d’effets indésirables. Plus d'essais cliniques, y compris plus d'évaluation des effets indésirables sont nécessaires. Aucun des essais actuels n'a évalué les effets chez les enfants.

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Contexte: 

La dysfonction intestinale induite par les opioïdes (DIOI) se caractérise par une constipation, une évacuation incomplète des intestins, des ballonnements et des reflux gastriques. Il s'agit de l'un des principaux effets indésirables du traitement de la douleur pour le cancer et les soins palliatifs, ce qui entraîne une augmentation de la morbidité et une diminution de la qualité de vie.

Il s'agit d'une mise à jour de deux revues Cochrane. L’une a été publiée en 2011, numéro 1, sur les laxatifs et sur le méthylnaltrexone pour la prise en charge de la constipation chez les personnes recevant des soins palliatifs ; elle a été mise à jour en 2015 et exclut le méthylnaltrexone. L'autre a été publiée en 2008, numéro 4, sur les antagonistes des mu-opioïdes (AMO) pour la DIOI. Dans cette revue mise à jour, nous n'avons inclus que les essais sur les AMO (y compris le méthylnaltrexone) pour la DIOI chez les personnes atteintes de cancer et les personnes recevant des soins palliatifs.

Objectifs: 

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des AMO pour la DIOI chez les personnes atteintes de cancer et chez les personnes recevant des soins palliatifs.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons fait des recherches dans le Registre Cochrane des essais contrôlés, MEDLINE, Embase, CINAHL et sur le Web of Science jusqu'en août 2017. Nous avons également effectué des recherches dans les registres d'essais cliniques et sur les sites web réglementaires. Nous avons contacté les fabricants d’AMO pour obtenir d'autres données.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) qui ont évalué l'efficacité et l'innocuité des AMO pour la DIOI chez les personnes atteintes de cancer et les personnes en soins palliatifs, quel que soit le type de maladie incurable dont elles sont atteintes.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs de la revue ont évalué le risque de biais et ont extrait les données. Combiner les données des essais était justifié si les essais étaient suffisamment homogènes. Nos principaux critères de jugement ont été la défécation, l'impact sur le soulagement de la douleur et les effets indésirables. L'impact sur le soulagement de la douleur était l'un des principaux critères de jugement, car l'un des effets indésirables possibles des AMO est une baisse de la sensation de soulagement par les opioïdes. Nous avons évalué les données probantes de ces résultats à l'aide du GRADE.

Résultats principaux: 

Nous avons identifié quatre nouveaux essais pour cette mise à jour, ce qui porte à huit le nombre total d'essais inclus dans cette revue. Au total, 1 022 hommes et femmes, atteints d'un cancer à tout stade ou en phase de soins palliatifs pour toute maladie, ont été randomisés dans les essais. Les AMO évalués étaient la naldémédine et la naloxone (seule ou combinée à de l'oxycodone) administrées par voie orale et le méthylnaltrexone sous-cutané. Les essais ont comparé les AMO avec un placebo ou avec une intervention active administrée à différentes doses ou en combinaison avec d'autres médicaments. L'essai sur la naldémédine et les deux essais sur la naloxone combinée à de l'oxycodone ont été menés chez des personnes atteintes de cancer, indépendamment du stade de la maladie. L'essai sur la naloxone seule a été mené chez des personnes atteintes d'un cancer à un stade avancé. Les quatre essais sur le méthylnaltrexone ont été menés en soins palliatifs où la plupart des participants étaient atteints de cancer. Tous les essais étaient vulnérables aux biais ; quatre comportaient un risque de biais élevé puisqu'ils portaient sur un échantillon de moins de 50 participants par bras.

Dans l'essai comparant la naldémédine à un placebo mené auprès de 225 participants, il y a plus de défécations spontanées au cours des deux semaines de traitement pour le groupe d'intervention (risque relatif (RR) de 1,93, intervalle de confiance à 95 % (IC) de 1,36 à 2,74 ; données probantes de qualité modérée). En comparaison avec des doses plus élevées de naldémédine, les doses plus faibles ont entraîné moins de défécations spontanées (0,1 mg contre 0,2 mg : RR 0,73, IC à 95 % de 0,55 à 0,95 ; 0,1 mg contre 0,4 mg : RR 0,69, IC à 95 % de 0,53 à 0,89 ; données probantes de qualité modérée). Des données de qualité modérée indiquent que la naldémédine n'a eu aucun effet sur le sevrage des opiacés. Cinq effets indésirables graves ont été notés. Tous touchaient des personnes prenant de la naldémédine (données probantes de faible qualité). Nous avons observé une augmentation de la fréquence d'effets indésirables autres (non graves) dans les groupes traités avec de la naldémédine (RR 1,36, IC à 95 % de 1,04 à 1,79, données probantes de qualité modérée). La diarrhée était l'effet indésirable le plus fréquent.

Les essais sur la naloxone prise seule ou en association avec de l'oxycodone (un opioïde) comparée à l'oxycodone pris seul n'ont pas évalué la défécation pendant les deux premières semaines d'administration. Des données probantes de très faible qualité montrent que la naloxone prise seule n'a pas d’effet sur l'analgésie ; des données probantes de qualité modérées montrent la même chose pour l'oxycodone/naloxone. Des données probantes de faible qualité montrent que l'oxycodone/naloxone n'augmente pas le risque d'effets indésirables graves. Des données probantes de qualité modérée montrent que l’association n'augmente pas le risque d'effets indésirables.

Dans l'analyse combinée de deux essais portant sur 287 participants, nous avons constaté que le méthylnaltrexone, comparé au placebo provoque plus de défécations en 24 heures (RR 2,77, IC à 95 % de 1,91 à 4,04 ; I² = 0 % ; données probantes de qualité modérée). Dans l'analyse combinée, nous avons constaté que le méthylnaltrexone provoque plus de défécations en deux semaines (RR 9,98, IC à 95 % de 4,96 à 20,09 ; I² = 0 % ; données probantes de qualité modérée). La proportion de participants présentant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 24 heures suivant l'administration de la première dose était de 59,1 % dans le groupe du méthylnaltrexone et de 19,1 % dans le groupe du placebo. Des données de qualité modérée indiquent que le taux de sevrage des opioïdes n'a pas été affecté. Le méthylnaltrexone n'a pas augmenté la probabilité qu'un effet indésirable grave se produise ; il y en avait moins dans le groupe d'intervention (RR 0,59, IC à 95 % de 0,38 à 0,93 ; I² = 0 % ; données probantes de qualité modérée). Aucune différence dans la proportion de participants ayant souffert d’effets indésirables n’a été notée (RR 1,17, IC à 95 % de 0,94 à 1,45 ; I² = 74 % ; données probantes de faible qualité). Le méthylnaltrexone a augmenté le degré de probabilité d’apparition de douleurs abdominales et de flatulences.

Deux essais ont comparé différents schémas d’administration de méthylnaltrexone à des doses plus élevées et à des doses plus faibles. En ce qui concerne la défécation précoce, les données probantes de faible qualité ne montrent pas de différence nette entre les doses, ni sur l’analgésie et les effets indésirables. Les deux essais ont mesuré la défécation dans les 24 heures suivant l'administration de la première dose (essai numéro 1 : RR 0,82, IC à 95 % de 0,41 à 1,66 ; deuxième essai : RR 1,07; IC à 95 % de 0,81 à 1,42).

Notes de traduction: 

Post-édition : Chloé Richir - Révision : Minghao Zhou (M2 ILTS, Université Paris Diderot)

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