La mémantine comme traitement de la démence

Problématique de la revue

Nous avons examiné les données probantes sur la mémantine, qui est l'un des principaux médicaments utilisés dans le traitement des personnes atteintes de démence. Nous voulions savoir si la mémantine pouvait ralentir l'évolution de la démence et si elle était nocive de quelque façon que ce soit. Nous voulions aussi savoir si l'ajout de la mémantine à d'autres médicaments contre la démence apportait un effet supplémentaire.

Contexte

Le type de démence le plus courant est la maladie d'Alzheimer (MA), suivie de la démence vasculaire. Environ une ou deux personnes sur 100 sont atteintes de la MA à 65 ans, et ce taux double tous les cinq ans. La démence implique une perte de mémoire, des difficultés à penser et souvent des changements d'humeur et de comportement.

Il existe deux principaux types de traitement : les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (ICh) et la mémantine. Ces médicaments fonctionnent différemment et nous voulions savoir si le fait de donner les deux types de médicaments ensemble fonctionnerait mieux que les ICh seuls.

Caractéristiques des études

Nous avons cherché autant d'études pertinentes que possible ayant un plan d’étude fiable (essais contrôlés randomisés) et comparant la mémantine au placebo pour chaque type de démence. Nous avons trouvé 44 études portant sur environ 10 000 personnes. La plupart des études (29 chez 7 885 personnes) portaient sur des personnes atteintes de la MA. La plupart des études ont été bien menées, mais certaines n'ont pas été bien rapportées et nous avons obtenu des renseignements supplémentaires des laboratoires pharmaceutiques. Nous avons analysé les résultats séparément pour les personnes atteintes de démence légère et celles atteintes de démence modérée à sévère.

Résultats principaux

La mémantine a un léger effet bénéfique chez les personnes atteintes de la MA modérée à sévère. Cet avantage affecte la pensée, la capacité de poursuivre les activités quotidiennes normales et la gravité des troubles du comportement et d'humeur. Dans l'ensemble, elle est bien tolérée chez les personnes atteintes de la MA modérée à grave, mais elle peut causer des étourdissements chez quelques personnes qui la prennent.

Un résultat important est que l'ajout de la mémantine au traitement par ICh diminue l’agravation des symptomes, par rapport au placebo.

Cependant, chez les personnes atteintes d'une légère MA, la mémantine n'est probablement pas meilleure que le placebo. Il s'agit principalement de données de qualité moyenne.

Dans le cas de la démence vasculaire, deux études menées auprès d'environ 750 personnes ont indiqué que les troubles de la pensée, du comportement et de l'humeur présentaient probablement un léger avantage, et que l'agitation de la mémantine pouvait être moindre que celle du placebo. Il s'agit de données de qualité moyenne ou faible.

Valeur probante des données
Dans l'ensemble, les données probantes sur la mémantine de la MA sont de grande qualité et proviennent de nombreux essais menés auprès de milliers de personnes. Nous pouvons avoir confiance dans les résultats pour la MA, mais dans une moindre mesure concernant les personnes atteintes d'autres types de démence.

Ce résumé en langage simple est à jour en date de mars 2018.

Conclusions des auteurs: 

Nous avons constaté d'importantes différences dans l'efficacité de la mémantine dans la MA légère par rapport à celle de la MA modérée à grave. La mémantine présente un léger avantage clinique chez les personnes atteintes de la MA modérée à grave, qu'elles prennent ou non également un inhibiteur de la cholinestérase, mais aucun avantage chez les personnes atteintes de la MA légère.

En raison de l'hétérogénéité clinique de la maladie d'Alzheimer, il est peu probable qu'un seul médicament ait un effet important, ce qui signifie que le traitement médicamenteux optimal peut comprendre plusieurs médicaments, chacun ayant isolément un bénéfice d’importance infra-clinique.

Un essai définitif de longue durée dans la maladie d'Alzheimer légère est nécessaire pour déterminer si le fait de commencer la mémantine plus tôt serait bénéfique à long terme et sans danger : à l'heure actuelle, les preuves s'y opposent, bien que ce soit une pratique courante. Un essai de longue durée dans la MA modérée à grave est nécessaire pour déterminer si les bienfaits persistent au-delà de six mois.

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Contexte: 

La mémantine est un antagoniste non compétitif d'affinité modérée des récepteurs NMDA du glutamate. Il est autorisé dans la maladie d'Alzheimer (MA) modérée et grave ; aux États-Unis, il est également largement utilisé en dérogation pour la MA légère.

Objectifs: 

Déterminer l'efficacité et l'innocuité de la mémantine chez les personnes atteintes de démence. Évaluer si la mémantine est bénéfique pour les personnes qui prennent déjà des inhibiteurs de la cholinestérase (ICh).

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons fait une recherche dans le registre d'essais d'ALOIS, le Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group (http://www.medicine.ox.ac.uk/alois/) jusqu'au 25 mars 2018. Nous avons examiné les registres d'essais cliniques, les communiqués de presse et les affiches des fabricants de mémantine, ainsi que les sites Web de la FDA, de l'EMEA et de NICE. Nous avons contacté les auteurs et les entreprises pour obtenir les informations manquantes.

Critères de sélection: 

Essais randomisés à double aveugle, à groupes parallèles, contrôlés par placebo sur la mémantine chez les personnes atteintes de démence.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons regroupé et analysé des données provenant de quatre domaines cliniques, de différentes étiologies et de sévérité de démence et de MA avec agitation. Nous avons évalué l'impact de la durée, de la gravité et de l'utilisation concomitante des inhibiteurs de la cholinestérase. Par conséquent, nous avons limité les analyses à la dose homologuée (20 mg/jour ou 28 mg à libération prolongée) et aux données après six à sept mois de suivi, et analysé séparément les résultats pour la MA légère et modérée à grave.

Nous avons transformé les résultats des critères de jugement relatifs à l'efficacité en différence de points selon des échelles d’évaluation.

Résultats principaux: 

Pour tous les types de démence, des données étaient disponibles auprès de près de 10 000 participants dans 44 essais, dont la plupart présentaient un risque faible ou incertain de biais. Pour près de la moitié des études, les données pertinentes provenaient de sources non publiées. La majorité des essais (29 sur 7 885 participants) ont été menés auprès de personnes atteintes de la MA.

1. MA modérée à grave (avec ou sans ICh concomitantes). Des données probantes de haute certitude provenant de 14 études menées auprès d'environ 3 700 participants montrent de façon constante un petit avantage clinique pour la mémantine par rapport au placebo : l'évaluation globale clinique ( en anglais : clinical global rating, CGR) : 0.21 points CIBIC+ (intervalle de confiance à 95 % (IC) 0,14 à 0,30) ; fonction cognitive (FC) : 3.11 points Severe Impairment Battery (SIB) (IC à 95 % : 2,42 à 3,92) ; rendement dans les activités de la vie quotidienne (en anglais : activities of daily living, ADL) : 1.09 ADL19 points (IC à 95 % : 0,62 à 1,64) ; et comportement et humeur (en anglais : behaviour and mood, BM) : 1.84 points Neuropsychiatric Inventory (NPI) (IC à 95 % : 1,05 à 2,76). Il se peut qu'il n'y ait pas de différence entre le nombre de personnes qui interrompent la mémantine par rapport au placebo. Risque relatif (RR) de 0,93 (IC à 95 % : 0,83 à 1,04), ce qui correspond à 13 personnes de moins pour 1000 (IC à 95 % : 31 à 7 de moins). Il existe des preuves de certitude modérée que le taux d’agitation comme effet indésirable est moindre chez les patients traités par mémantine: RR 0,81 (IC à 95 % : 0,66 à 0,99) (25 personnes de moins pour 1 000, IC à 95 % : 1 à 44 de moins), il existe également des preuves de certitude modérée, provenant de trois autres études, qui suggèrent que la mémantine n'est pas bénéfique comme traitement de l'agitation (p. ex. Cohen Mansfield Agitation Inventory : avantage clinique de 0,50 point CMAI, IC à 95 % : - 3,71 à 4,71).

La présence d'inhibiteurs concomitants de la cholinestérase n'a pas d'incidence sur la différence d’effet entre la mémantine et le placebo, à l'exception possible du résultat sur le BM (effet plus important chez les personnes prenant des inhibiteurs de la cholinestérase) et du résultat sur la FC (effet moindre).

2. La maladie d'Alzheimer légère (Mini Mental State Examination (MMSE) 20 à 23) : principalement des preuves de certitude modérée fondées sur des sous-groupes post-hoc provenant d'un maximum de quatre études menées auprès d'environ 600 participants. Il semblerait qu'il n'y a aucune différence entre la mémantine et le placebo pour la FC : 0.21 points ADAS-Cog (IC à 95 % : -0,95 à 1,38) ; performance sur l’ADL : -0,07 point ADL 23 (IC à 95 % : -1,80 à 1,66) et BM : -0,29 points NPI (IC à 95 % : -2,16 à 1,58). Il y a moins de certitude dans les données du CGR, ce qui suggère également qu'il n'y a peut-être pas de différence : 0.09 Points CIBIC+ (IC à 95 % -0,12 à 0,30). La mémantine (comparativement au placebo) peut augmenter le nombre de personnes qui cessent le traitement en raison d'événements indésirables (RR 2,12, IC à 95 % : 1,03 à 4,39).

3. Démence vasculaire légère à modérée. Des données de certitude modérée et faible provenant de deux études menées auprès d'environ 750 participants indiquent qu'il y a probablement un léger avantage clinique pour la FC : 2.15 points ADAS-Cog (IC à 95 % : 1,05 à 3,25) ; il pourrait y avoir un léger avantage clinique pour le BM : 0.47 points de troubles du comportement NOSGER (IC à 95 % : 0,07 à 0,87) ; il n'y a probablement aucune différence dans le CGR : 0.03 points CIBIC+ (IC 95 % -0,28 à 0,34) ; et il peut n'y avoir aucune différence pour les ADL : 0.11 points de la sous-échelle activité de la vie quotidienne NOSGER II (IC à 95 % -0,35 à 0,54) et pour le nombre de personnes qui ont cessé le traitement : RR 1,05 (IC à 95 % : 0,83 à 1,34).

Les données probantes sur l'efficacité d'autres types de démence sont limitées, principalement de faible ou très faible certitude (maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy (pour lesquels le CGR pourrait présenter un léger avantage clinique ; quatre études chez 319 personnes) ; démence frontotemporale (deux études chez 133 personnes) ; et complexe démentiel lié au SIDA (une étude chez 140 personnes)).

Il existe des données probantes de haute certitude ne montrant aucune différence entre la mémantine et le placebo en ce qui concerne la proportion de patients ayant subi au moins un effet indésirable : RR 1,03 (IC à 95 % : 1,00 à 1,06) ; le RR ne diffère pas entre les étiologies ou les sévérités de la démence. En combinant les données disponibles de tous les essais cliniques, il existe des preuves de certitude modérée que la mémantine est 1,6 fois plus susceptible que le placebo d'entraîner des étourdissements (6,1 % contre 3,9 %), des preuves de faible certitude d'un risque 1,3 fois plus élevé de céphalées (5,5 % contre 4,3 %), mais de certitude élevée de ne présenter aucune différence dans les chutes.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Sofyan Jankowski et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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