Inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 pour les personnes atteintes de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Contexte

La BPCO est une maladie pulmonaire progressive causée par les dommages dus aux substances chimiques nocives inhalées et qui se manifeste principalement chez les fumeurs de tabac. Ces produits chimiques provoquent une inflammation et des lésions pulmonaires et augmentent la production de mucus dans les poumons. Cela entraîne des périodes d'essoufflement et de toux appelées exacerbations (ou poussées). Les exacerbations rendent plus difficile l'accomplissement des tâches quotidiennes. Elles deviennent plus fréquentes et plus graves avec le temps. Les gens ne sont pas tous affectés par la BPCO de la même manière. Cela est lié en partie à la gravité de la maladie, mais aussi aux différences de réaction aux médicaments, ainsi qu'à la condition physique et aux conditions coexistantes. Pour la plupart des gens, le seul moyen de prévenir l’apparition de nouvelles lésions pulmonaires est d'arrêter de fumer.

Les médicaments prescrits pour gérer la BPCO visent généralement à améliorer les symptômes, à réduire les exacerbations, ou les deux. Au début, la prise de bronchodilatateurs facilite la respiration en détendant les muscles des poumons et en élargissant les voies respiratoires, ce qui permet à plus d'air de circuler librement dans les poumons et d'en sortir.

Certains agents à action prolongée peuvent réduire les exacerbations. Par exemple, les inhalateurs de corticostéroïdes réduisent l'inflammation dans les poumons et donc le nombre d'exacerbations.

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 (PDE₄) sont une classe relativement nouvelle de médicaments commercialisés pour améliorer la BPCO. Ils ont à la fois des effets bronchodilatateurs et anti-inflammatoires. Deux médicaments sont actuellement disponibles - le roflumilast et le cilomilast - sont pris sous forme de comprimés. Nous avons rassemblé et analysé les résultats des essais existants pour définir les avantages et les risques des inhibiteurs PDE₄ dans la BPCO.

Principaux résultats

L'analyse des données a porté sur 42 études menées auprès de 24 587 adultes atteints d'une maladie modérée à très grave qui ont cessé de prendre d'autres médicaments habituels contre la BPCO. Certains essais ont permis aux gens de continuer à utiliser leurs médicaments habituels contre la BPCO. La plupart des essais ont été financés par les fabricants d'inhibiteurs PDE₄.

Les inhibiteurs de la PDE₄ ont apporté un petit bénéfice en améliorant les mesures de la fonction pulmonaire (Volume expiratoire maximal par seconde [VEMS], capacité vitale forcée [CVF] et débit expiratoire de pointe [DEP]). Les inhibiteurs de PDE₄ ont également réduit la probabilité d'exacerbations liées à la BPCO. Nous avons constaté que 28 personnes sur 100 prenant des inhibiteurs de la PDE₄ chaque jour pendant un an connaîtraient au moins une exacerbation, soit cinq de moins que pour les personnes qui ne reçoivent pas ces médicaments.

Les inhibiteurs de la PDE₄ ont apporté un petit bénéfice en réduisant l'essoufflement et en améliorant la qualité de vie. Environ 5 à 10 % des personnes ayant reçu du roflumilast ou du cilomilast ont fait état d'effets secondaires tels que diarrhées, nausées et vomissements. Nous nous attendions à ce que 11 personnes sur 100 prenant des inhibiteurs de PDE₄ chaque jour pendant 39 semaines connaissent un épisode de diarrhée, soit sept de plus que pour les personnes ne recevant pas d'inhibiteurs de PDE₄. Nous avons constaté que 7 personnes sur 100 étaient susceptibles de subir un événement psychiatrique avec 500 µg de roflumilast. Une augmentation de deux à trois fois du risque de troubles du sommeil ou de l'humeur a été constatée avec le roflumilast 500 μg, bien que le nombre total d'incidents signalés soit globalement faible. Il n'y a eu aucun effet sur le taux de mortalité. Les effets étaient les mêmes quelle que soit la gravité de la BPCO, ou si d'autres médicaments pour la BPCO étaient pris.

Qualité des données probantes

Nous étions modérément certains des données concernant la fonction pulmonaire et la qualité de vie. Nous étions très certains des données probantes d'effets secondaires tels que la diarrhée et des données concernant les exacerbations.

Les résultats des essais publiés dans des revues par des entreprises pharmaceutiques montrent que ces médicaments sont plus bénéfiques que ceux qui n'ont pas été publiés. Les données sur les effets négatifs psychiatriques ne sont pas encore publiées.

Conclusions

Nous soutenons l'utilisation des inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 (PDE₄) pour la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), mais avec prudence. Les inhibiteurs de la PDE₄ ont apporté un léger bénéfice en améliorant la fonction pulmonaire et en réduisant la probabilité d'exacerbation de la BPCO, mais ils ont eu peu d'impact sur la qualité de vie et les symptômes de la BPCO. Les effets secondaires, notamment la diarrhée et la perte de poids, étaient fréquents.

Les inhibiteurs de la PDE₄ peuvent être mieux utilisés comme thérapie d'appoint pour un sous-groupe de personnes présentant des symptômes persistants ou des exacerbations malgré une gestion par ailleurs optimale de la BPCO (par exemple, les personnes dont l'état n'a pas été contrôlé par des associations d'agonistes beta₂ à dose fixe et à action prolongée et de corticostéroïdes inhalés). Ceci est conforme aux recommandations GOLD 2020 (Initiative Mondiale pour la bronchopneumopathie chronique obstructive). Des essais à plus long terme sont nécessaires pour obtenir une estimation plus précise des bénéfices et de la sécurité de ces médicaments au fil du temps, notamment pour déterminer s'ils ralentissent la progression de la BPCO.

Conclusions des auteurs: 

Pour cette mise à jour, cinq nouvelles études de la recherche 2020 ont contribué aux résultats existants mais n'ont eu que peu d'impact sur les résultats décrits dans les versions précédentes de cette revue.

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 (PDE₄) offrent un léger avantage par rapport au placebo pour améliorer la fonction pulmonaire et réduire la probabilité d'exacerbations chez les personnes atteintes de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ; toutefois, ils ont peu d'impact sur la qualité de vie ou sur les symptômes. Les effets indésirables gastro-intestinaux et la perte de poids étaient courants, et la probabilité de symptômes psychiatriques était plus élevée, avec 500 µg de roflumilast.

Les conclusions de cette étude apportent un soutien prudent à l'utilisation des inhibiteurs PDE₄ dans la BPCO. Conformément aux lignes recommandations GOLD 2020, ils peuvent avoir une place comme thérapie d'appoint pour un sous-groupe de personnes présentant des symptômes persistants ou des exacerbations malgré une gestion optimale de la BPCO (par exemple les personnes dont l'état n'est pas contrôlé par des associations d'agonistes à dose fixe et à action prolongée beta₂-agonistes et de corticostéroïdes inhalés). Des essais à plus long terme sont nécessaires pour déterminer si les inhibiteurs de PDE₄ modifient ou non le déclin du volume expiratoire forcé durant la première seconde, l'hospitalisation ou la mortalité dans la BPCO.

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Contexte: 

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est associée à la toux, à la production d'expectorations ou à la dyspnée, ainsi qu'à une réduction de la fonction pulmonaire, de la qualité de vie et de l'espérance de vie. En dehors du sevrage tabagique, il n'existe pas d'autres traitements permettant de ralentir le déclin de la fonction pulmonaire. Le roflumilast et le cilomilast sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 par voie orale (PDE₄) proposés pour réduire l'inflammation des voies aériennes et la bronchoconstriction observées dans la BPCO. Cette revue Cochrane a été publiée pour la première fois en 2011, et a été mise à jour en 2017 et 2020.

Objectifs: 

Évaluer l'efficacité et la tolérance des inhibiteurs oraux de PDE₄ pour la gestion de la BPCO stables.

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons identifié les essais contrôlés randomisés (ECR) dans le registre des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires (date de la dernière recherche 9 mars 2020). Nous avons trouvé d'autres essais dans des registres d'essais cliniques en ligne.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus tout ECR comparant les inhibiteurs oraux de PDE₄ avec un placebo chez les personnes atteintes de BPCO. Nous avons autorisé une co-administration de la thérapie BPCO standard.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons utilisé les méthodes standard de Cochrane. Deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les essais à inclure, en ont extrait les données et ont évalué le risque de biais. Nous avons résolu les divergences en faisant appel à un troisième auteur de la revue. Nous avons évalué notre confiance dans les données probantes en utilisant les recommandations de GRADE. Les critères de jugement principaux étaient le changement de la fonction pulmonaire (différence minimale importante [DMI] = 100 ml) et la qualité de vie (échelle de 0 à 100 ; un score plus élevé indiquant davantage de limitations).

Résultats principaux: 

Nous avons trouvé 42 ECR qui répondaient aux critères d'inclusion et ont été inclus dans les analyses pour le roflumilast (28 essais avec 18 046 participants) ou le cilomilast (14 essais avec 6 457 participants) ou le tétomilast (1 essai avec 84 participants), avec une durée comprise entre six semaines et un an ou plus. Ces essais ont porté sur des personnes de centres d'études internationaux souffrant de BPCO modérée à très sévère (Initiative Mondiale pour la bronchopneumopathie chronique obstructive (GOLD) grades II à IV), avec un âge moyen de 64 ans.

Nous avons estimé que les risques de biais de sélection, de biais de performance et de biais d'attrition étaient globalement faibles parmi les 39 essais publiés et non publiés.

Fonction pulmonaire

Le traitement par un inhibiteur de PDE₄ a été associé à une légère amélioration, cliniquement insignifiante, du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) sur une moyenne de 40 semaines par rapport au placebo (différence moyenne (DM) 49,33 ml, intervalle de confiance (IC) à 95 % 44,17 à 54,49 ; participants = 20 815 ; études = 29 ; données probantes de niveau de confiance modéré). La capacité vitale forcée (CVF) et le débit expiratoire de pointe (DEP) ont également été améliorés sur 40 semaines (CVF : DM 86,98 ml, 95 % IC 74,65 à 99,31 ; participants = 22 108 ; études = 17 ; données probantes de niveau de confiance élevé ; DEP : DM 6,54 L/min, 95 % IC 3,95 à 9,13 ; participants = 4245 ; études = 6 ; données probantes de faible niveau de confiance).

Qualité de vie

Les essais ont rapporté des améliorations de la qualité de vie sur une moyenne de 33 semaines (Questionnaire respiratoire de St George (SGRQ) ; DM -1,06 unités, IC 95% ; -1,68 à -0,43 ; participants = 7645 ; données probantes de niveau de confiance modéré).

Incidence des exacerbations

Le traitement par un inhibiteur de PDE₄ a été associé à une probabilité réduite d'exacerbation de la BPCO sur une moyenne de 40 semaines (rapport des cotes (OR) 0,78, 95% CI 0,73 à 0,84 ; participants = 20 382 ; études = 27 ; données probantes de niveau de confiance élevé), c'est-à-dire que pour 100 personnes traitées par des inhibiteurs de PDE₄, cinq de plus sont restées sans exacerbation pendant la période d'étude par rapport à celles ayant reçu un placebo (nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice du traitement 20, 95% CI 16 à 27). Aucun changement dans les symptômes liés à la BPCO ni dans la tolérance à l'exercice n'a été constaté.

Événements indésirables

Les participants des groupes de traitement ont été plus nombreux à subir un effet indésirable que les participants du groupe témoin sur une période moyenne de 39 semaines (OR 1,30, 95 % IC 1,22 à 1,38 ; participants = 21 310 ; études = 30 ; données probantes de faible niveau de confiance). Les participants ont ressenti toute une série de symptômes gastro-intestinaux tels que diarrhée, nausées, vomissements ou dyspepsie. La diarrhée a été plus souvent signalée avec le traitement par inhibiteurs de PDE₄ (RC 3,20, 95 % IC 2,74 à 3,50 ; participants = 20 623 ; études = 29 ; données probantes de niveau de confiance élevé), c'est-à-dire que pour 100 personnes traitées par inhibiteurs de PDE₄, sept de plus ont souffert de diarrhée pendant la période d'étude par rapport à celles ayant reçu un placebo (un nombre de sujets à traiter pour un résultat nocif additionnel (NSTN) 15, 95 % IC 13 à 17). La probabilité d'effets indésirables psychiatriques était plus élevée avec le roflumilast à 500 µg qu'avec le placebo (RC 2,13, 95 % IC 1,79 à 2,54 ; participants = 11 168 ; études = 15 (données régroupés de la BPCO) ; données probantes de niveau de confiance modéré). Le roflumilast, en particulier, a été associé à une perte de poids pendant la période d'essai et à une augmentation des symptômes d'insomnie et d'humeur dépressive.

Les participants traités avec les inhibiteurs de PDE₄ étaient plus susceptibles de se retirer de l'essai ; en moyenne, 14 % des groupes de traitement se sont retirés contre 8 % des groupes de contrôle.

Mortalité

Aucun effet sur la mortalité n'a été constaté (RC 0,98, IC 95% 0,77 à 1,24 ; participants = 19 786 ; études = 27 ; données probantes de niveau de confiance modéré), bien que la mortalité ait été un événement rare au cours de ces essais.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Mamadou Lamarana Diallo et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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