نقش مهار کننده‌های فسفودی‌استراز-4 در درمان افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)

پیشینه

COPD یک بیماری پیشرونده ریوی است که در اثر صدمات ناشی از مواد شیمیایی مضر تنفس شده ایجاد شده و عمدتا در افرادی که سیگار می‌کشند، دیده می‌شود. این مواد شیمیایی باعث التهاب و آسیب ریه‌ها شده و تولید مخاط را در ریه‌ها افزایش می‌دهند. این وضعیت منجر به دوره‌هایی از تنگی نفس و سرفه می‌شود که تشدید حملات بیماری (یا شعله‌ور شدن) نام می‌گیرد. تشدید حملات ریوی انجام کارهای روزمره را برای افراد مبتلا دشوار می‌کند. تشدید حملات ریوی با گذشت زمان بیشتر و شدیدتر می‌شوند. افراد از نظر میزان متاثر شدن از COPD، متفاوت هستند. این امر تا حدودی به شدت بیماری مرتبط است، اما به تفاوت‌ها در پاسخ به داروها، هم‌چنین آمادگی جسمانی و بیماری‌های همراه نیز وابسته است. برای بیشتر افراد، تنها راه پیشگیری از آسیب بیشتر ریه‌ها، قطع مصرف سیگار است.

هدف داروهای تجویز شده برای مدیریت COPD، عموما در جهت بهبود نشانه‌ها، کاهش تشدید حملات ریوی یا هر دو است. مصرف برونکودیلاتورها در مراحل اولیه باعث ریلکس کردن عضلات در ریه‌ها و عریض شدن مجاری هوایی شده، تنفس را راحت‌تر می‌کنند و باعث می‌شوند هوای بیشتری بتواند آزادانه به داخل و خارج از ریه‌ها حرکت کند.

برخی از عوامل دارویی طولانی‌-اثر ممکن است حملات تشدید بیماری را کاهش دهند. به عنوان مثال، استروئیدهای استنشاقی‌ التهاب را در ریه‌ها کاهش داده و بنابراین به میزان متوسطی باعث کاهش تعداد تشدیدهای حملات می‌شوند.

مهار کننده‌های فسفودی‌استراز-4 (phosphodiesterase-4; PDE₄) یک کلاس نسبتا جدیدی از داروهایی هستند که برای بهبود COPD به بازار عرضه شدند. آنها هر دو اثر برونکودیلاتوری و ضد-التهابی را با هم دارند. دو داروی موجود کنونی - روفلومیلاست (roflumilast) و سیلومیلاست (cilomilast) - به صورت قرص مصرف می‌شوند. ما نتایج کارآزمایی‌های موجود را برای تعیین مزایا و خطرات مهار کننده‌های PDE₄ در COPD گردآوری و تجزیه‌وتحلیل کردیم.

نتایج کلیدی

تجزیه‌و‌تحلیل داده‌ها شامل 42 مطالعه در 24,587 بزرگسال مبتلا به بیماری متوسط تا بسیار شدید بود که سایر داروهای معمول COPD را قطع کردند. برخی از کارآزمایی‌ها به افراد این امکان را دادند تا از داروهای معمول COPD خود استفاده کنند. بیشتر کارآزمایی‌ها توسط تولید کنندگان مهار کننده‌های PDE₄ تأمین مالی شدند.

مهار کننده‌های PDE₄ دارای مزیت اندکی در بهبود معیارهای عملکرد ریه (حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV₁)، ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC)، و جریان حداکثری بازدم (peak expiratory flow; PEF)) بودند. مهار کننده‌های PDE₄ همچنین احتمال تشدیدهای حملات ریوی مربوط به COPD را کاهش دادند. ما دریافتیم که 28 مورد از هر 100 بیماری که هر روز به مدت یک سال مهار کننده PDE₄ مصرف کردند، دچار حداقل یک مورد تشدید بیماری شدند، که پنج برابر کمتر از افرادی بود که این داروها را دریافت نکردند.

مهار کننده‌های PDE₄ منفعت اندکی را در کاهش تنگی نفس و بهبود کیفیت زندگی بر جای می‌گذارند. حدود 5% تا 10% از افرادی که روفلومیلاست یا سیلومیلوست را دریافت کردند، به عوارض جانبی مانند اسهال، حالت تهوع، و استفراغ مبتلا شدند. ما انتظار داشتیم از هر 100 نفری که روزانه به مدت 39 هفته از مهار کننده‌های PDE₄ استفاده کردند، 11 بیمار دچار یک اپیزود اسهال شوند، که هفت مورد بیشتر از افرادی بود که مهار کننده‌های PDE₄ را دریافت نکردند. ما دريافتيم كه از هر 100 نفر، 7 بیمار احتمالا دچار عوارض روانی با روفلومیلاست 500 ميكروگرمی می‌شوند. افزایش دو تا سه برابری در خطر اختلال خواب یا اختلال خلقی با روفلومیلاست 500 میکروگرمی مشاهده شد، اگرچه تعداد حوادث گزارش شده در کل اندک بودند. هیچ تاثیری از مداخله بر میزان مرگ‌ومیر دیده نشد. صرف‌نظر از شدت COPD، یا اینکه داروهای دیگری برای COPD مصرف شدند یا خیر، اثرات مشابه بودند.

کیفیت شواهد

اطمینان متوسطی به داده‌های مرتبط با عملکرد ریه و کیفیت زندگی داشتیم. اطمینان بسیار بالایی به شواهد مرتبط با عوارض جانبی مانند اسهال و داده‌ها برای تشدید حملات ریوی داشتیم.

نتایج موجود در کارآزمایی‌های منتشر شده در مجلات توسط شرکت‌های داروسازی، مزایای بیشتری را از این داروها نسبت به مواردی که منتشر نشدند، نشان می‌دهند. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی روانی منتشر نشدند.

نتیجه‌گیری‌ها

ما از استفاده از مهار کننده‌های PDE₄ برای COPD حمایت می‌کنیم، اما با احتیاط. مهار کننده‌های PDE₄ در بهبود عملکرد ریه و کاهش احتمال تشدیدهای حملات ریوی COPD مزایای کمی داشتند، اما تأثیر کمی بر کیفیت زندگی و نشانه‌های COPD برجای گذاشتند. عوارض جانبی از جمله اسهال و کاهش وزن شایع بودند.

مهار کننده‌های PDE₄ ممکن است هنگام استفاده به صورت درمان مکمل، بهترین روش درمانی برای زیرگروهی از بیمارانی باشند که علیرغم دریافت مدیریت بهینه COPD (به عنوان مثال افرادی که وضعیت آنها با ترکیبی از دوز ثابت بتا2-آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta₂-agonist; LABA) و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroid; ICS) کنترل نمی‌شود)، همچنان دچار نشانه‌های پایدار یا تشدیدهای حملات ریوی هستند. این روش درمانی مطابق با دستورالعمل‌های GOLD 2020 است. برای به دست آوردن یک برآورد دقیق‌تر از مزایا و ایمنی این داروها در طول زمان، از جمله تعیین اینکه پیشرفت بیماری COPD را کند می‌کنند یا خیر، انجام کارآزمایی‌های طولانی‌مدت‌تر ضروری است.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

برای این به‌روزرسانی فعلی، پنج مطالعه جدید، برگرفته از جست‌وجوی 2020، به یافته‌های موجود کمک کردند اما تأثیر کمی بر پیامدهای توصیف شده در نسخه‌های قبلی این مرور گذاشتند.

مهار کننده‌های PDE₄ در مقایسه با دارونما، در بهبود عملکرد ریه و کاهش احتمال تشدیدهای حملات ریوی در افراد مبتلا به COPD مزایای کمی دارند؛ با این حال، آنها تأثیر کمی بر کیفیت زندگی یا بر نشانه‌های COPD داشتند. عوارض جانبی دستگاه گوارش و کاهش وزن متداول بوده، و احتمال بروز نشانه‌های روانی با روفلومیلاست 500 میکروگرمی بیشتر دیده شد.

یافته‌های این مرور پشتیبانی محتاطانه‌ای را برای استفاده از مهار کننده‌های PDE₄ در COPD ارائه می‌دهد. همسو با دستورالعمل‌های GOLD 2020، آنها ممکن است هنگام استفاده به صورت درمان مکمل، جایگاه درمانی برای زیرگروهی از بیمارانی داشته باشند که علیرغم دریافت مدیریت بهینه COPD (به عنوان مثال افرادی که وضعیت آنها با ترکیبی از دوز ثابت بتا2-آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta₂-agonist; LABA) و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroid; ICS) کنترل نمی‌شود)، همچنان دچار نشانه‌های پایدار یا تشدیدهای حملات ریوی هستند. انجام کارآزمایی‌های طولانی‌مدت‌تر بیشتری برای تعیین اینکه مهار کننده‌های PDE₄ باعث اصلاح کاهش FEV₁، بستری شدن در بیمارستان، یا مرگ‌ومیر در COPD می‌شوند یا خیر، مورد نیاز است.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) با سرفه، تولید خلط یا تنگی نفس، و کاهش عملکرد ریه، کیفیت زندگی و امید به زندگی همراه است. به غیر از ترک سیگار، هیچ درمان دیگری که سرعت کاهش عملکرد ریه را کم کند، در دسترس نیست. روفلومیلاست (roflumilast) و سیلومیلاست (cilomilast) دو مهار کننده فسفودی‌استراز 4 (phosphodiesterase-4; PDE₄) خوراکی هستند که تصور می‌شود برای کاهش التهاب راه‌های هوایی و انقباض برونش در COPD موثر واقع می‌شوند. این مرور کاکرین برای اولین بار در سال 2011 منتشر، و در سال 2017 و 2020 به‌روز شد.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی و ایمنی مهار کننده‌های PDE₄ خوراکی برای مدیریت COPD پایدار.

روش‌های جست‌وجو: 

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را از پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (تاریخ آخرین جست‌وجو در 9 مارچ 2020) شناسایی کردیم. کارآزمایی‌های دیگری را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی مبتنی بر وب پیدا کردیم.

معیارهای انتخاب: 

RCTهایی را در نظر گرفتیم که مهار کننده‌های خوراکی PDE₄ را با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به COPD مقایسه کردند. استفاده همزمان از درمان استاندارد COPD مجاز بود.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود انتخاب کردند، داده‌ها را استخراج، و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. اختلاف‌نظرها را با حضور نویسنده سوم مرور حل‌وفصل کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از توصیه‌های GRADE ارزیابی کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تغییر در عملکرد ریه (حداقل تفاوت مهم (MID) = 100 میلی‌لیتر) و کیفیت زندگی (مقیاس 0 تا 100؛ نمره بالاتر نشانگر محدودیت‌های بیشتر).

نتایج اصلی: 

ما 42 RCT را یافتیم که معیارهای ورود را به مطالعه داشتند و در آنالیزهای مربوط به روفلومیلاست (28 کارآزمایی با 18,046 شرکت‌کننده) یا سیلومیلاست (14 کارآزمایی با 6457 شرکت‌کننده) یا تتومیلاست (tetomilast) (1 کارآزمایی با 84 شرکت‌کننده)، با مدت زمان بین شش هفته و یک سال یا بیشتر، وارد شدند. این کارآزمایی‌ها شامل افرادی از مراکز بین‌المللی مطالعه و مبتلا به COPD متوسط تا بسیار شدید (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)، درجه II تا IV)، با میانگین سنی 64 سال بودند.

خطرات سوگیری انتخاب، سوگیری عملکرد، و سوگیری ریزش نمونه (attrition) را در کل 39 کارآزمایی‌ منتشر شده و منتشر نشده، در سطح پائین داوری کردیم.

عملکرد ریه

درمان با مهار كننده PDE₄ در مقايسه با دارونما (placebo)، با بهبود اندک و غیر-قابل توجه از نظر بالینی در حجم بازدمی اجباری در ثانیه اول (forced expiratory volume in one second; FEV₁) در طول به‌طور متوسط 40 هفته همراه بود (تفاوت میانگین (MD): 49.33 ميلي‌ليتر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 44.17 تا 54.49؛ شرکت‌کنندگان = 20,815؛ مطالعات = 29؛ شواهد با قطعیت متوسط). ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC) و جریان حداکثری بازدم (peak expiratory flow; PEF) نیز طی 40 هفته بهبود یافتند (FVC: MD؛ 86.98 میلی‌لیتر؛ 95% CI؛ 74.65 تا 99.31؛ شرکت‌کنندگان = 22,108؛ مطالعات = 17؛ شواهد با قطعیت بالا؛ PEF: MD؛ 6.54 ‌لیتر/دقیقه؛ 95% CI؛ 3.95 تا 9.13؛ شرکت‌کنندگان = 4245؛ مطالعات = 6؛ شواهد با قطعیت پائین).

کیفیت زندگی

کارآزمايی‌ها از بهبود کيفيت زندگی در طول ميانگين 33 هفته گزارش دادند (پرسشنامه تنفسي سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire; SGRQ): MD؛ 1.06- واحد؛ 95% CI؛ 1.68- تا 0.43-؛ شرکت‌کنندگان = 7645؛ شواهد با قطعیت متوسط).

بروز تشدیدهای حملات ریوی

درمان با یک مهار کننده PDE₄ با کاهش احتمال تشدید COPD در طول میانگین 40 هفته همراه بود (نسبت شانس (OR): 0.78؛ 95% CI؛ 0.73 تا 0.84؛ شرکت‌کنندگان = 20,382؛ مطالعات = 27؛ شواهد با قطعیت بالا)، بدین معنا که برای هر 100 بیمار تحت درمان با مهار کننده‌های PDE₄، در مقایسه با افرادی که دارونما دریافت کردند، پنج نفر بیشتر در طول دوره مطالعه بدون تشدید بیماری باقی ماندند (تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) = 20؛ 95% CI؛ 16 تا 27). هیچ تغییری در نشانه‌های مربوط به COPD و همچنین در تحمل ورزش مشاهده نشد.

عوارض جانبی

تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان در گروه‌های درمانی نسبت به گروه کنترل در مدت زمان متوسط 39 هفته، دچار عوارض جانبی شدند (OR: 1.30؛ 95% CI؛ 1.22 تا 1.38؛ شرکت‌کنندگان = 21,310؛ مطالعات = 30؛ شواهد با قطعیت پائین). شرکت‌کنندگان دچار طیف وسیعی از نشانه‌های گوارشی مانند اسهال، حالت تهوع، استفراغ، یا سوء‌هاضمه شدند. اسهال، بیشتر با درمان با مهار کننده PDE₄ گزارش شد (OR: 3.20؛ 95% CI؛ 2.74 تا 3.50؛ شرکت کنندگان = 20,623؛ مطالعات = 29؛ شواهد با قطعیت بالا)، یعنی برای هر 100 نفر که تحت درمان با مهار کننده‌های PDE₄ قرار داشتند، در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما، هفت نفر بیشتر در طول دوره مطالعه مبتلا به اسهال شدند (تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مضر بیشتر (number needed to treat for an additional harmful outcome; NNTH): 15؛ 95% CI؛ 13 تا 17). احتمال بروز عوارض جانبی روانی با روفلومیلاست 500 میکروگرمی از دارونما بیشتر بود (OR: 2.13؛ 95% CI؛1.79 تا 2.54؛ شرکت‌کنندگان = 11,168؛ مطالعات = 15 (داده‌های تجمیعی COPD)؛ شواهد با قطعیت متوسط). خصوصا روفلومیلاست با کاهش وزن در طول دوره کارآزمایی و افزایش بی‌خوابی و نشانه‌های خلق‌وخوی افسرده همراه بود.

شرکت‌کنندگان تحت درمان با مهار کننده PDE₄ با احتمال بیشتری از مشارکت در کارآزمایی خارج شدند؛ به طور متوسط، 14% در گروه‌های درمان نسبت به 8% در گروه‌های كنترل.

مرگ‌ومیر

هیچ تاثیری از مداخله بر مرگ‌ومیر یافت نشد (OR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.24؛ شرکت‌کنندگان = 19,786؛ مطالعات = 27؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اگرچه مورتالیتی یک اتفاق نادر در طول این کارآزمایی‌ها بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
Share/Save