مصرف متریفونات (metrifonate) برای درمان بیماری آلزایمر توصیه نمیشود.
متریفونات یک مهارکننده کولیناستراز برگشتناپذیر طولانیاثر است. ما شواهد مربوط به اثربخشی آن را در بیماری آلزایمر بررسی کردیم و عوارض جانبی و تحملپذیری آن را ارزیابی کردیم. متریفونات در دوزهای مختلف، در مقایسه با دارونما (placebo)، با بهبودی قابل توجه در شناخت، بهبودی در تصویر بالینی کلی و فعالیتهای زندگی روزمره همراه بود.
بروز اختلال عملکرد عصبیعضلانی همراه با نارسایی تنفسی تهدیدکننده حیات و مرگومیر توسط شرکت داروسازی و سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) گزارش شدند و این دارو دیگر توسعه نخواهد یافت.
مطالعه چکیده کامل
پیشینه
متریفونات (metrifonate) یک مهارکننده کولیناستراز برگشتناپذیر طولانیاثر است که در اصل برای درمان شیستوزومیازیس (schistosomiasis) استفاده میشد. پتانسیل آن برای افزایش انتقال عصبی کولینرژیک سیستم عصبی مرکزی منجر به انجام کارآزماییهای بالینی برای درمان افراد مبتلا به بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD) شد. اگرچه بروز عوارض جانبی جدی در طول استفاده کوتاهمدت از آن بهعنوان یک داروی ضدکرم اندک بود، در مطالعات درمان AD که بیشاز شش ماه طول کشیدند، 20 بیمار دچار فلج تنفسی و مشکلات انتقال عصبیعضلانی شدند. این یافتهها منجر به توقف کارآزماییهای متریفونات برای درمان AD شد و شرکت داروسازی Bayer، درخواست خود را برای تائید آن توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) پس گرفت.
اهداف
1) تعیین اثربخشی متریفونات در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر، از نظر شناخت، تاثیر کلی، فعالیت عملکردی، نشانههای غیرشناختی، میزان بستری شدن در آسایشگاه و مرگومیر.
2) ارزیابی بیخطری (safety) و تحملپذیری متریفونات.
روشهای جستوجو
پایگاه ثبت تخصصی گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین در تاریخ 29 فوریه 2008 با استفاده از واژه *metrifonat جستوجو شد. پایگاه ثبت تخصصی CDCIG شامل رکوردهایی از تمام بانکهای اطلاعاتی اصلی مراقبت سلامت ( کتابخانه کاکرین ؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ PsycINFO؛ CINAHL؛ LILACS)، همچنین بسیاری از بانکهای اطلاعاتی کارآزماییها و منابع علمی خاکستری (grey literature) است. یکی از نویسندگان (LS)، بهعنوان عضوی از گروه مطالعاتی متریفونات، این فرصت را داشت که با دیگر محققان کارآزماییهای متریفونات تماس بگیرد تا از دادههای منتشرنشده کارآزماییهای بالینی متریفونات، دادههایی را بهدست آورد.
معیارهای انتخاب
تمام کارآزماییهای بالینی تصادفیسازیشده و کنترلشده دوسو کور (double-blind) و بدون مخدوششدگی که متریفونات را با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به آلزایمر مقایسه کردند.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
دادهها توسط دو نویسنده استخراج شدند، بررسی متقابل شده و در صورت لزوم و امکان، تجمیع شدند.
نتایج اصلی
اکثر مطالعات، تغییرات در عملکرد شناختی، عملکرد کلی، فعالیتهای زندگی روزمره، مشکلات رفتاری، شدت بیماری و عوارض جانبی را ارزیابی کردند. گاهی نتایج با جزئیات کافی گزارش نشدند تا امکان استخراج دادهها برای متاآنالیز فراهم شود. رژیمهای درمانی متنوع بودند: در برخی از کارآزماییها از دوزهای بارگیری (اولیه) استفاده شد. طیف دوزهای نگهدارنده و مطالعات تجمیع نشدند، مگر اینکه رژیمهای درمانی، مشابه با هم در نظر گرفته شدند. طول دوره درمان از 6 تا 26 هفته متغیر بود و مطالعات تجمیع نشدند، مگر اینکه طول دوره درمان مشابه بود. نتایج از جمعیتهای ITT استخراج میشوند.
متریفونات در دوزهای مختلف، دوزهای ثابت و دوزهای بارگیری، در مقایسه با دارونما، با بهبود شناختی قابل توجهی همراه بود، بهجز دوزهای هفتگی که هیچ تفاوتی با دارونما نداشت: MMSE (متریفونات با دوز 80-60 میلیگرم/روز با دوز اولیه در 26 هفته؛ متریفونات با دوز 50 میلیگرم/روز با دوز ثابت بدون دوز اولیه در 26 هفته، تفاوت میانگین (MD): 1.85؛ 95% CI؛ 1.06 تا 2.64، p<0.00001)؛ ADAS-Cog (متریفونات با دوز 80-60 میلیگرم/روز با دوز اولیه در 26 هفته، MD؛ 3.24-؛ 95% CI؛ 4.40- تا 2.08-، p<0.00001)
در اکثر کارآزماییها، بهبودی در برداشت بالینی کلی وجود داشت: CIBIC-Plus (متریفونات با دوز 55-30 میلیگرم/روز، تقریبا 0.65 میلیگرم/کیلوگرم وزن بدن، با دوز بارگیری اولیه در 26 هفته، MD؛ 0.25-؛ 95% CI؛ 0.41- تا 0.09-؛ p=0.002؛ متریفونات با دوز 50 میلیگرم/روز با دوز ثابت بدون دوز بارگیری اولیه در 26 هفته، MD؛ 0.20-؛ 95% CI؛ 0.39- تا 0.01-، p=0.04).
بهطور کلی تفاوتهای معنیداری میان دارو و دارونما در فعالیتهای روزمره زندگی دیده شد، اما اغلب به حجمنمونه و ویژگیهای ابزار مورد استفاده بستگی داشت: DAD (متریفونات با دوز 55-30 میلیگرم/روز، 0.65 میلیگرم/کیلوگرم وزن بدن، با دوز اولیه در 26 هفته؛ MD؛ 2.72، 95% CI؛ 0.66 تا 4.77، p=0.01؛ متریفونات با دوز 50 میلیگرم/روز با دوز ثابت بدون دوز اولیه در 26 هفته؛ MD؛ 4.07؛ 95% CI؛ 0.29 تا 7.85، p=0.03)
همچنین تفاوتهایی در نمرات مقیاس نشانههای رفتاری، مقیاس بار (burden) وارد بر فرد مراقب و مقیاس شدت بیماری با مصرف متریفونات در مقایسه با دارونما برای دوزهای مختلف متریفونات وجود داشت.
عوارض جانبی که بیشتر با متریفونات رخ میدهند شامل درد شکم، نفخ، برادیکاردی، اسهال، گرفتگی عضلات پا، حالت تهوع و رینیت هستند و اغلب خفیف و گذرا، اما گاهی نسبتا شدید و به ندرت شدید و جدی توصیف شدهاند. آنالیز تعداد بیمارانی که پیشاز پایان درمان دچار حداقل یک عارضه جانبی خفیف، متوسط، شدید یا جدی شدند، نشان داد که معمولا هیچ تفاوتی میان دارونما و متریفونات وجود ندارد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
به نظر میرسد مصرف یکبار در روز متریفونات با پاسخ بالینی در شناخت، بهبودی کلی و فعالیتهای روزمره زندگی در بیماران مبتلا به آلزایمر خفیف تا متوسط مرتبط باشد.
تحملپذیری عوارض جانبی، همانطور که از یک مهارکننده کولیناستراز انتظار میرود، خوب است، اما بروز اختلال عملکرد عصبیعضلانی و نارسایی تنفسی کم است، که برای تشخیص در این مرور بسیار اندک است. از توسعه بیشتر متریفونات جلوگیری شده است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
ین مرور کاکرین در ابتدا به زبان انگلیسی منتشر شد. مسوولیت صحت ترجمه بر عهده تیم ترجمه است که آن را تهیه کرده است. روند ترجمه با دقت انجام شده و از فرآیندهای استاندارد برای تضمین کنترل کیفیت پیروی میکند. با این حال، در صورت عدم تطابق، ترجمههای نادرست یا نامناسب، متن اصلی انگلیسی معتبر است.
