سیروز صفراوی اولیه (primary biliary cirrhosis) یک بیماری خودایمنی کبدی نادر و با پیشرفت آهسته است که عمدتا زنان میانسال را تحت تاثیر قرار میدهد. علت بروز این بیماری مشخص نیست. در طول 30 سال گذشته، شیوع سیروز صفراوی اولیه بهطور قابل توجهی افزایش یافته است. این بیماری اکنون یکی از علل شایع موربیدیتیهای کبدی است و بیماران، مصرفکنندگان قابل توجهی از منابع خدمات سلامت، از جمله پیوند کبد، هستند.
اورسودئوکسیکولیک اسید (ursodeoxycholic acid) تنها داروی مورد تائید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای سیروز صفراوی اولیه است، اما تاثیرات این دارو همچنان بحثبرانگیز است. این مرور شامل شواهد بهروز شده بوده و تاثیرات مفید و مضر مصرف اورسودئوکسیکولیک اسید را بر بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه مورد ارزیابی مجدد قرار میدهد. مرور مذکور شامل 16 کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده با مجموع فقط 1447 بیمار بود. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، مورتالیتی به هر علتی یا پیوند کبد، عوارض جانبی و کیفیت زندگی. اگرچه اورسودئوکسیکولیک اسید کاهشی را در بیوشیمی کبد، زردی (jaundice) و پیشرفت بافتشناسی نشان داد، این مرور هیچ مزیتی را از اورسودئوکسیکولیک اسید بر مورتالیتی به هر علتی، مورتالیتی به هر علتی یا پیوند کبد یا نشانههای بیماری (خارش و خستگی) نشان نداد. استفاده از اورسودئوکسیکولیک اسید با هزینههایی همراه است و ممکن است باعث بروز عوارض جانبی شود. همه کارآزماییها به جز یک مورد، دارای خطر بالای سوگیری (bias) بودند و به نظر میرسد این کارآزماییها گزارشدهی انتخابی (selective reporting) از پیامدها دارند.
مطالعه چکیده کامل
اورسودئوکسیکولیک اسید (ursodeoxycholic acid) برای بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه (primary biliary cirrhosis)، یک بیماری کبدی التهابی پیشرونده مزمن با واسطه خودایمنی و اتیولوژی ناشناخته، تجویز میشود. علیرغم تاثیرات بحثبرانگیز آن، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، استفاده از آن را برای سیروز صفراوی اولیه تائید کرده است.
اهداف
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر مصرف اورسودئوکسیکولیک اسید در بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه.
روشهای جستوجو
برای یافتن کارآزماییهای تصادفیسازی شده واجد شرایط به جستوجو در پایگاه ثبت کارآزماییهای کنترلشده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (CENTRAL) در کتابخانه کاکرین ؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ Science Citation Index Expanded؛ LILACS؛ Clinicaltrials.gov و پلتفرم بینالمللی پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت پرداختیم. جستوجو در متون علمی تا ژانویه 2012 انجام شد.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی شدهای که تاثیرات مفید و مضر اورسودئوکسیکولیک اسید را در مقایسه با دارونما (placebo) یا «عدم انجام مداخله» در بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه ارزیابی کردند.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل از هم دادهها را استخراج کردند. دادههای پیوسته (continuous data) با استفاده از تفاوت میانگین (MD) و تفاوت میانگین استانداردشده (SMD) آنالیز شدند. دادههای دوحالتی (dichotomous data) با استفاده از خطر نسبی (RR) آنالیز شدند. متاآنالیزها با استفاده از هر دو مدل اثرات تصادفی (random-effects model) و مدل اثر ثابت (fixed-effect model)، با 95% فواصل اطمینان (CI)، انجام شدند. برای ارزیابی تاثیرات متغیرهای کمکی در طول کارآزماییها، از متارگرسیون مدل اثرات تصادفی استفاده شد. از آنالیز مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) جهت ارزیابی خطر خطاهای تصادفی (random errors) (بازی شانس) استفاده شد. خطرات سوگیری (bias) (خطای سیستماتیک) در کارآزماییهای واردشده بر اساس حوزههای سوگیری روششناسی (methodology) در کاکرین ارزیابی شدند.
نتایج اصلی
شانزده کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده با 1447 بیمار مبتلا به سیروز صفراوی اولیه وارد این مرور شدند. یک کارآزمایی دارای خطر پائین سوگیری بود، و پانزده کارآزمایی باقیمانده با خطر بالای سوگیری بودند. چهارده کارآزمایی، اورسودئوکسیکولیک اسید را با دارونما و دو کارآزمایی، اورسودئوکسیکولیک اسید را با «عدم انجام مداخله» مقایسه کردند. درصد بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه پیشرفته در ابتدا از 15% تا 83% متغیر بود و میانه (median) آن 51% گزارش شد. طول مدت کارآزماییها، از 3 تا 92 ماه متفاوت بوده و میانه آنها 24 ماه گزارش شد. نتایج بهدست آمده، هیچ تفاوت معنیداری را از نظر تاثیر درمانی میان اورسودئوکسیکولیک اسید و دارونما یا «عدم انجام مداخله» بر مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) ((%6.4) 45/699 در مقایسه با 46/692 (6.6%)؛ RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.42؛ I² = 0%؛ 14 کارآزمایی)؛ بر مورتالیتی به هر علتی یا پیوند کبد (86/713 (12.1%) در مقایسه با 89/706 (12.6%)؛ RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.25؛ I² = 15%؛ 15 کارآزمایی)؛ بر عوارض جانبی جدی (94/695 (13.5%) در مقایسه با 107/687 (15.6%)؛ RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.12؛ I² = 23%؛ 14 کارآزمایی)؛ یا بر عوارض جانبی غیرجدی (27/643 (4.2%) در مقایسه با 18/634 (2.8%)؛ RR: 1.46؛ 95% CI؛ 0.83 تا 2.56؛ I² = 0%؛ 12 کارآزمایی) نشان ندادند. متارگرسیون مدل اثرات تصادفی نشان داد که خطر سوگیری کارآزماییها، شدت بیماری بیماران در بدو ورود، دوز اورسودئوکسیکولیک اسید و مدت زمان کارآزمایی، ارتباط معنیداری با تاثیرات مداخله بر مورتالیتی به هر علتی، یا بر مورتالیتی به هر علتی یا پیوند کبد نداشتند. مصرف اورسودئوکسیکولیک اسید هیچ تاثیری بر تعداد بیماران مبتلا به خارش (168/321 (52.3%) در مقایسه با دارونما: 166/309 (53.7%)؛ RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.09؛ I² = 0%؛ 6 کارآزمایی) یا مبتلا به خستگی (170/252 (64.9%) در مقایسه با دارونما: 174/244 (71.3%)؛ RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.00؛ I² = 62%؛ 4 کارآزمایی) نداشت. دو کارآزمایی تعداد بیماران مبتلا به زردی (jaundice) را گزارش کرده و در یک متاآنالیز با اثر ثابت، تاثیر قابل توجهی را از اورسودئوکسیکولیک اسید در مقایسه با دارونما یا عدم انجام مداخله نشان دادند (5/99 (5.1%) در مقایسه با 15/99 (15.2%)؛ RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.14 تا 0.90؛ I² = 51%؛ 2 کارآزمایی). این نتیجه توسط متاآنالیز اثرات تصادفی پشتیبانی نشد (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.06 تا 4.95). فشار ورید پورت، واریس، خونریزی واریسها، آسیت و انسفالوپاتی کبدی بهطور قابل توجهی تحت تاثیر اورسودئوکسیکولیک اسید قرار نگرفتند. اورسودئوکسیکولیک اسید در مقایسه با دارونما یا عدم انجام مداخله، غلظت بیلیروبین سرم (MD؛ 8.69- میکرومول/لیتر؛ 95% CI؛ 13.90- تا 3.48-؛ I² = 0%؛ 881 بیمار؛ 9 کارآزمایی) و فعالیت آلکالین فسفاتاز سرم (MD؛ 257.09- واحد/لیتر؛ 95% CI؛ 306.25- تا 207.92-؛ I² = 0%؛ 754 بیمار، 9 کارآزمایی) را به میزان قابل توجهی کاهش داد. این نتایج از طریق انجام آنالیزهای مرحلهای کارآزمایی تائید شدند. همچنین به نظر میرسید اورسودئوکسیکولیک اسید سطح سرمی گاما-گلوتامیل ترانسفراز، آمینوترانسفرازها، کلسترول تام و غلظت ایمونوگلوبولین M پلاسما را بهبود میبخشد. به نظر میرسید اورسودئوکسیکولیک اسید تاثیر مفیدی بر بدتر شدن مرحله بافتشناسی دارد (تصادفی؛ 66/281 (23.5%) در مقایسه با 103/270 (38.2%)؛ RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.88، I² = 35%؛ 7 کارآزمایی).
نتیجهگیریهای نویسندگان
این مرور سیستماتیک هیچ مزیت قابل توجهی را از اورسودئوکسیکولیک اسید بر مورتالیتی به هر علتی، مورتالیتی به هر علتی یا پیوند کبد، خارش، یا خستگی در بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه نشان نداد. به نظر میرسید که اورسودئوکسیکولیک اسید در مقایسه با گروه کنترل، تاثیر مفیدی بر معیارهای بیوشیمی کبد و پیشرفت بافتشناسی داشته است. همه کارآزماییهای واردشده بهجز یک مورد، خطر بالای سوگیری داشتند، و خطرات سوگیری گزارشدهی (reporting bias) از پیامد و خطر خطاهای تصادفی (random errors) نیز وجود دارند. انجام کارآزماییهای تصادفیسازی شده با خطر پائین سوگیری و خطرات پائین خطاهای تصادفی که تاثیرات اورسودئوکسیکولیک اسید را برای درمان سیروز صفراوی اولیه بررسی کنند، مورد نیاز هستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.